2023 Fiscal Year Annual Research Report
DNA damage and senescence in cardiomyocytes for the development of heart failure
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21H05045
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小室 一成 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (30260483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
油谷 浩幸 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (10202657)
中西 真 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)
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| Project Period (FY) |
2021-07-05 – 2026-03-31
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| Keywords | 心不全 / DNA損傷 / 老化 / シングルセル解析 / 臨床応用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は2023年度に以下のような実績を挙げた。（1）心筋細胞でDNA損傷が生じる機序の解明：心筋DNA損傷を制御する因子として、NOX4を介したミトコンドリアROS、ビタミンD受容体シグナル（Ito, Komuro et al. Circulation. in revision）、核ラミナ機能（Yamada, Komuro et al. Science Adv. 2023）、CSRP3遺伝子を介したメカノセンシング機構が同定された。さらに、DNA損傷関連遺伝子を網羅的に同定し、シングルセル解析により分子機序を解析している。（2）DNA損傷・p53シグナルが心筋細胞機能を破綻させる機序の解明：心筋細胞の老化が生じる過程で、DNA損傷修復関連遺伝子の発現低下と NOX4を介したミトコンドリアROSの両者が生じることがわかり、それに伴ってDNA損傷の蓄積およびp53シグナルの活性化が誘導された。またDNA損傷の蓄積をキャンセルする転写因子の同定に成功し、その分子機序がほぼ解明された。（3）老化・不全化心筋が心不全を誘導する機序と心筋健常化リプログラミング機序の解明：心筋梗塞巣の心筋細胞における老化が心不全を増悪させる機序や、梗塞境界部におけるメカノセンシング機序を解明した。さらに当初の計画を超えて、DNA損傷と老化を結びつける老化関連分子を標的としたワクチン治療法を開発した（Katoh, Komuro et al. Circulation. in press）。また非心筋細胞のDNA損傷・老化も心不全病態を促進することを解明した。（4）心筋DNA損傷の発症機序・老化心筋の誘導機序：心臓シングルセルRNA-seq解析、組織空間的シングルセル解析、血液プロテオーム解析のマルチオミックス統合解析によって検証し、空間的オミックス解析によって心不全病態の層別化アルゴリズムを開発している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初に計画していた研究はほぼ遂行済みであり、当初の計画を超えて、DNA損傷と老化を結びつける老化関連分子を標的としたワクチン治療法を開発し、論文受理まで進めることができた。また非心筋細胞（線維芽細胞・内皮細胞）のDNA損傷・老化も心不全病態を促進することを明らかにすることができた（2本の論文がいずれも論文リバイズ中）。
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| Strategy for Future Research Activity |
（1）心筋細胞でDNA損傷が生じる機序の解明：CRISPRi iPS心筋を用いてDNA損傷関連遺伝子の機能を網羅的に解析し、心筋細胞においてDNA損傷を制御する重要な分子を複数同定することに成功した。その分子機序の解明を進める。（2）DNA損傷・p53シグナルが心筋細胞機能を破綻させる機序の解明：DNA損傷・p53シグナルが転写制御に与える影響をCUT&RUNなどのエピゲノム解析し、さらにはシングルセルレベルでクロマチン高次構造や遺伝子発現の変化を解析する。（3）老化・不全化心筋が心不全を誘導する機序と心筋健常化リプログラミング機序の解明：心筋健常化リプログラミングに関する機序として各種転写因子の機序を解明する。また運動療法が心筋細胞の健常化を誘導する機序も明らかにしたため、その分子機序も合わせて明らかにする。（4）心筋DNA損傷の発症機序・老化心筋の誘導機序：さまざまなプラットフォームの空間シングルセルオミックス解析を構築したため、これによって心不全病態の層別化アルゴリズムを構築する。
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[Journal Article] A Pathogenic LAMP2 Non-Canonical Splice Site Mutation Caused Danon Disease Requiring Heart Transplantation2024
Author(s)
Abe R, Ko T, Inoue S, Nomura S, Jimba T, Katoh M, Ito M, Ishida J, Amiya E, Takeda N, Hatano M, Morita H, Ono M, Takeda N, Komuro I.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 25
Pages: 612
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Myocardial DNA Damage Predicts Heart Failure Outcome in Various Underlying Diseases2024
Author(s)
Dai Z, Ko T, Fujita K, Nomura S, Uemura Y, Onoue K, Hamano M, Katoh M, Yamada S, Katagiri M, Zhang B, Hatsuse S, Yamada T, Inoue S, Kubota M, Sawami K, Heryed T, Ito M, Amiya E, Hatano M, Takeda N, Morita H, Yamanishi Y, Saito Y, Komuro I.
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Journal Title
JACC Heart Fail.
Volume: 12
Pages: 648-661
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Activation of the pentose phosphate pathway in macrophages is crucial for granuloma formation in sarcoidosis.2023
Author(s)
Nakamizo S, Sugiura Y, Ishida Y, Ueki Y, Yonekura S, Tanizaki H, Date H, Yoshizawa A, Murata T, Minatoya K, Katagiri M, Nomura S, Komuro I, Ogawa S, Nakajima S, Kambe N, Egawa G, Kabashima K.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 133
Pages: e171088
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Compound Heterozygous Truncating Variants in the BAG5 Gene As a Cause of Early-Onset Dilated Cardiomyopathy2023
Author(s)
Inoue S, Ko T, Nomura S, Yamada T, Zhang B, Dai Z, Jimba T, Katoh M, Ishida J, Amiya E, Hatano M, Takeda N, Morita H, Ono M, Komuro I.
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Journal Title
Circ Genom Precis Med.
Volume: 16
Pages: e004282
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] PGC-1α-mediated angiogenesis prevents pulmonary hypertension in mice.2023
Author(s)
Fujiwara T, Takeda N, Hara H, Ishii S, Numata G, Tokiwa H, Katoh M, Maemura S, Suzuki T, Takiguchi H, Yanase T, Kubota Y, Nomura S, Hatano M, Ueda K, Harada M, Toko H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Nishimura S, Komuro I.
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Journal Title
JCI Insight.
Volume: 8
Pages: e162632
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Wnt5a-YAP signaling axis mediates mechanotransduction in cardiac myocytes and contributes to contractile dysfunction induced by pressure overload.2023
Author(s)
Kishimoto H, Iwasaki M, Wada K, Horitani K, Tsukamoto O, Kamikubo K, Nomura S, Matsumoto S, Harada T, Motooka D, Okuzaki D, Takashima S, Komuro I, Kikuchi A, Shiojima I.
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Journal Title
iScience.
Volume: 26
Pages: 107146
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors signaling boosts cell-cell interactions in macrophages effecting anti-inflammatory and organ protection.2023
Author(s)
Nakamura Y, Matsumoto H, Wu CH, Fukaya D, Uni R, Hirakawa Y, Katagiri M, Yamada S, Ko T, Nomura S, Wada Y, Komuro I, Nangaku M, Inagi R, Inoue T.
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Journal Title
Commun Biol.
Volume: 6
Pages: 666
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] TEAD1 trapping by the Q353R-Lamin A/C causes dilated cardiomyopathy.2023
Author(s)
Yamada S, Ko T, Ito M, Sassa T, Nomura S, Okuma H, Sato M, Imasaki T, Kikkawa S, Zhang B, Yamada T, Seki Y, Fujita K, Katoh M, Kubota M, Hatsuse S, Katagiri M, Hayashi H, Hamano M, Takeda N, Morita H, Takada S, Toyoda M, Uchiyama M, Ikeuchi M, Toyooka K, Umezawa A, Yamanishi Y, Nitta R, Aburatani H, Komuro I.
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Journal Title
Sci Adv.
Volume: 9
Pages: eade7047
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Novel AGL variants in a patient with glycogen storage disease type IIIb and pulmonary hypertension caused by pulmonary veno-occlusive disease: A case report2023
Author(s)
Shindo A, Ueda K, Minatsuki S, Nakayama Y, Hatsuse S, Fujita K, Nomura S, Hatano M, Takeda N, Akazawa H, Komuro I.
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Journal Title
Front Genet.
Volume: 14
Pages: 1148067
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] LMNA Mutations and Right Heart Failure in Patients With Cardiomyopathy and With Left Ventricular Assist Devices.2023
Author(s)
Yamada T, Nomura S, Amiya E, Katoh M, Inoue S, Hatsuse S, Fujita K, Ito M, Fujita T, Bujo C, Tsuji M, Ishida J, Ko T, Yamada S, Katagiri M, Sassa T, Kinoshita O, Nawata K, Tobita T, Satoh M, Ishiwata J, Daimon M, Tatsuno K, Fukuda S, Kashimura T, Minamino T, Hatano M, Ono M, Aburatani H, Komuro I.
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Journal Title
J Card Fail.
Volume: 29
Pages: 855-857
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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