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2022 Fiscal Year Annual Research Report

難治炎症性疾患治療を目指した新規NLRP3インフラマソーム阻害剤の開発

Research Project

Project/Area Number 21J10592
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

関口 雄斗  東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2021-04-28 – 2023-03-31
KeywordsNLRP3 インフラマソーム / 炎症性疾患
Outline of Annual Research Achievements

NLRP3は、内因性の生理活性物質や代謝物といった非感染性の広範な化学物質をストレスとして認識することでインフラマソームを形成し、炎症反応を惹起する。そのためNLRP3インフラマソームは、広範なストレスを受容する最も重要なインフラマソームとして位置付けられている。しかし一方で、NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は、多種多様な炎症性疾患の発症に関与することが明らかとなっている。申請者は臨床現場で汎用されているβ-ラクタム系抗菌薬の一種が、NLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見した。本研究では、抗菌薬A (特許関係のための仮称) のNLRP3インフラマソーム阻害剤としての分子基盤を確立すると共に、マウス病態モデルを用いた解析を行い、抗菌薬Aの炎症性・自己免疫性疾患の新たな治療薬としての妥当性を評価することを目的として研究を遂行した。
本年度の研究では、①抗菌薬AのNLRP3インフラマソーム関連疾患モデルマウスへの有効性評価、②抗菌薬Aによる NLRP3インフラマソーム阻害機構の解析を行った。モデルマウスへの有効性評価では、エンドトキシンやゲフィチニブ投与による肺炎病態が抗菌薬Aの投与によって改善されることを明らかにし、抗菌薬Aの炎症性・自己免疫性疾患の新たな治療薬としての臨床的有用性が示唆された。また、NLRP3インフラマソーム阻害機構の解析では、抗菌薬AがNLRP3インフラマソームの活性化に必要とされるミトコンドリア障害(ミトコンドリア膜電位の低下)を抑制していることが明らかとなった。一方で、抗菌薬Aの標的因子を探索する過程で、NLRP3インフラマソームがミトコンドリアの恒常性維持に関わるSrc Family Kinases (SFKs) の機能低下を感知して活性化するという重要な知見を新たに見出した (Sekiguchi et al., The Journal of Immunology, 210 (6), 795-806, 2023)。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (2 results)

All 2023 2022

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] The NLRP3 Inflammasome Works as a Sensor for Detecting Hypoactivity of the Mitochondrial Src Family Kinases2023

    • Author(s)
      Sekiguchi Yuto、Takano Saya、Noguchi Takuya、Kagi Tomohiro、Komatsu Ryuto、Tan Maoko、Hirata Yusuke、Matsuzawa Atsushi
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 210 Pages: 795~806

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2200611

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] p62/NBR1の液-液相分離(LLPS)を介した新たな癌細胞浸潤抑制機構2022

    • Author(s)
      関口 雄斗,平田 祐介,野口 拓也,松沢 厚
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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