2022 Fiscal Year Annual Research Report
mRNAの高次構造形成誘導を利用した核酸医薬の開発
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21J11197
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
嘉村 匠人 熊本大学, 自然科学教育部, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Keywords | Staple核酸 / RNA高次構造 / 遺伝子発現抑制 / 人工核酸 / 核酸医薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RNAiなどを利用した核酸医薬は、投与する核酸の生体内安定性の向上などのために人工核酸を利用する必要がある。しかし、人工核酸を利用する場合RISC複合体形成などに対する配慮が必要なため、その使用は制限される。このような背景から、申請者らは「酵素反応を必要としないため人工核酸を自由に利用可能な遺伝子発現制御技術（Staple核酸技術）」を開発した。本技術はStaple核酸と名付けた短い核酸を用いて標的mRNA上にRNA高次構造を構築し、本構造を利用して遺伝子発現を抑制する。本研究では、疾患モデルマウス（心肥大モデルマウス）を用いたフェノタイプ解析やマイクロアレイ解析、プロテオーム解析などを行い、Staple核酸の医薬品としての可能性を評価する。
令和3年度において、Staple RNAを発現するアデノ随伴ウイルスを心肥大モデルマウスに投与し、心肥大関連遺伝子の発現を抑制することで心機能の低下および心臓線維化の進行を抑制することに成功した。そこで、令和4年度はマイクロアレイ解析およびRT-qPCRを行い、心肥大マーカーおよび線維化関連遺伝子のmRNA発現量を定量した。その結果、Staple RNA発現下において各mRNA発現量は減少しており、分子レベルで心肥大の進行を抑制できていることが示された。さらに、Staple RNAの非特異的結合に起因する狭義のオフターゲット効果を評価するためにプロテオーム解析を行った結果、顕著なオフターゲット効果は確認されなかった。また、予備検討においてin vivo用トランスフェクション試薬により人工核酸を利用して設計したStaple核酸（人工核酸Staple）を心肥大モデルマウスに投与し、心機能の低下および心臓線維化の進行を抑制することに成功した。
以上の結果より、Staple核酸の医薬品としての可能性が示された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Small molecule-based detection of non-canonical RNA G-quadruplex structures that modulate protein translation2022
Author(s)
Yousuke Katsuda, Shin-ichi Sato, Maimi Inoue, Hisashi Tsugawa, Takuto Kamura, Tomoki Kida, Rio Matsumoto, Sefan Asamitsu, Norifumi Shioda, Shuhei Shiroto, Yoshiki Oosawatsu, Kenji Yatsuzuka, Yusuke Kitamura, Masaki Hagihara, Toshihiro Ihara, Motonari Uesugi
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Journal Title
Nucleic Acids Res.
Volume: 50
Pages: 8143-8153
DOI
Peer Reviewed
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