2022 Fiscal Year Annual Research Report
マルチステップ作用を特徴とする革新的アミロイドーシス治療薬の開発
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21J11627
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
井上 雅理 熊本大学, 薬学教育部, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Keywords | デンドリマー / シクロデキストリン / shRNA / ポリプレックス / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シクロデキストリン修飾デンドリマー (CDE) に、Aβ 産生酵素 (BACE1) を標的とした shRNA (shBACE1) を混合し、CDE/shBACE1 複合体を調製後、以下の研究を実施した。
(1) アルツハイマー病 (AD) に対する CDE/shBACE1 の治療効果 (in vitro). まず、マウス神経芽腫由来 Neuro-2a 細胞に対して、CDE/shBACE1 をトランスフェクションした結果、BACE1 mRNA レベルを有意に減少することが示唆された。次に、Neuro-2a 細胞に Aβ42 および CDE/shBACE1 を処理した結果、CDE/shBACE1 は、細胞培養液中で Aβ42 アミロイドの細胞毒性を減弱させる可能性が示唆された。
(2) AD に対する CDE/shBACE1 の in vivo 治療効果 (in viro). AD の病態後期モデルであるヒト APP Knock-in マウス (12 カ月齢) に対して、CDE/shBACE1 を 1 週間に 1 回、三種混合麻酔下、脳室内投与した結果、投与部位近傍の標的タンパク質の発現を約 10 % 抑制することが示唆された。また、脳内 Aβ の発現をコントロール群と比較して、有意に抑制することが示唆された。さらに、本化合物を投与した条件において、体重、組織重量および脳内炎症サイトカインレベルのいずれも顕著な変化は観察されなかった。
3. 種々のアミロイドーシスに対する CDE/shRNA のin vitro 治療効果
CDE/shRNA 複合体は、インスリンおよびβ2-ミクログロブリンのアミロイド形成を阻害することが示唆された。また、あらかじめアミロイドを形成させた条件においても、CDE/shRNA 複合体は、アミロイド量を減少させることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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