2022 Fiscal Year Annual Research Report
骨肉腫におけるTGFβ応答性Mycスーパーエンハンサーの意義
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21J22531
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| Research Institution | Nagasaki University |
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上野 智也 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Keywords | 骨肉腫 / Runx3 / Myc / スーパーエンハンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちはこれまで、一般的な骨肉腫のモデルマウス(Osx-Cre;p53fl/fl)(OSマウス)を用いて解析を行ってきた。先の研究によって、「がん抑制遺伝子」p53不活性下における「転写因子」Runx3を介した「がん遺伝子」c-Mycの過剰発現の誘導が、骨肉腫発症の根幹であることが判明した。本研究では、このRunx3-Mycという基軸を増強する因子として腫瘍微小環境因子TGFβに着目し、解析を進めてきた。OSマウス由来のマウス骨肉腫細胞(OS細胞)にTGFβ刺激を与えると、Runx3を介したMycの過剰発現が確認された。このOS細胞を用いてATAC-seq、ChIP-seq、CoIP解析を行ったところ、TGFβシグナルはMycスーパーエンハンサー(MycSE)上にRunx3を中心とした転写因子複合体の形成を誘導し、Mycの転写を活性化させていることがわかった。この際にMycSE上に形成される転写因子複合体は、転写装置として機能していると考えられる。
ゲノム編集によりマウス骨髄由来間葉系幹細胞株ST2からp53を欠失させた細胞を作出し解析したところ、この細胞は、TGFβ刺激によりMycの発現が亢進し、造腫瘍能を獲得した。また、OS細胞と同様にMycSE上に転写因子複合体の形成も確認された。以上のことから、このTGFβ応答性MycSEは、細胞のがん化に関わる重要な役割を担っている可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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