2021 Fiscal Year Research-status Report
ヒストン修飾異常がげっ歯類の統合失調症様行動異常を生じるメカニズムの解明
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21K03136
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
古家 宏樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (90639105)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
國石 洋 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 特別研究員 (60805034)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / ヒストンアセチル化 / GABA / ラット |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症では脳内のヒストン修飾異常が報告されており、この疾患の病態生理および精神症状との関連が示唆されている。また同疾患の症状の近因としてGABA機能の低下が提唱されている（GABA仮説）。本研究課題では、ヒストンアセチル化の異常とGABA機能および統合失調症様行動異常との関連についてラットを用いて明らかにすることを目的とする。本年度は、まず統合失調症モデルラットを作成しその行動解析を行った。結果、新生仔期グルタミン酸NMDA受容体慢性遮断あるいは胎生期poly I:C投与によりプレパルス抑制、物体再認記憶が障害され、MK-801急性投与による過活動が亢進することが確認された。特に、新生仔期NMDA受容体遮断ラットでは社会性の低下もみられたことから、この動物は統合失調症の主要な症状に類似する行動異常を示す表面的妥当性に優れたモデルであると考えられた。以降、この動物の試料を用いてヒストンアセチル化とGABA機能の評価を行うこととし、脳サンプルを用いたヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）およびGABA関連遺伝子発現を解析するためqPCRの条件設定を行った。HDACやGADなどの各遺伝子を標的としたプライマーを設計し、増幅効率をnaive動物の脳サンプルを用いて確認した結果、作成した各プライマーで良好な増幅効率が得られた。今後、新生仔期NMDA受容体遮断ラットを用いて、統合失調症の症状と関連の深い前頭前皮質や海馬などの脳部位におけるHDACやGADなどの遺伝子発現の解析を行うことを予定している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ラット脳を用いた遺伝子発現解析を行うためのqPCR法の技術の習得と条件設定、プライマー設計・評価に時間を要したため、統合失調症モデルラット脳での解析に至らなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の検討で遺伝子発現解析の準備が整ったため、次年度以降は統合失調症モデルを用いた解析が可能となった。またqPCR法のほかに、キットを利用したアセチル化ヒストンの定量やウェスタンブロット、脳切片の免疫組織化学染色などにより、脳のHDAC活性とGABA機能の変化を多角的に解析することを計画している。
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| Causes of Carryover |
本年度に使用予定であった物品の供給が不安定となっており、年度内の納品が困難となったために未使用額が生じた。翌年度以降には納品が可能となると見込まれるが、供給されない場合には代替品の購入を検討する。
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