Quantitative prediction of reaction mechanisms catalyzed by metalloproteins and of protein-ligand interactions

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K04985
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 32010:Fundamental physical chemistry-related
• Research Institution: Hiroshima City University
• Principal Investigator: Saito Toru 広島市立大学, 情報科学研究科, 准教授 (80747494)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 金属酵素 / 擬縮退電子系 / 量子/古典混合分子動力学 / 機械学習 / 競合的阻害剤

Outline of Final Research Achievements

To contribute to the design of drugs that inhibit enzymatic activity of metalloproteins responsible for diseases, we made it possible to track enzymatic conversion processes and inhibitory processes by means of molecular simulation techniques. Computed binding free energies quantitatively evaluate the differences between substrates and inhibitors in binding affinities. We constructed a fast, accurate, and fully-automated tool that combines semi-empirical quantum mechanical (SQM) calculations and machine-learning (ML) approach to predict sites of metabolism and reaction rate constants.

Free Research Field

計算化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

金属酵素のはたらきを理解するためには、タンパク質全体の構造情報に加えて反応速度や結合親和性などの定量的な情報が重要となる。金属酵素活性部位の電子状態は複雑なため、既存のアプローチでは十分な追跡が行えない状況にあった。本研究により、金属酵素の高次構造と活性部位の化学反応過程を同時にかつ定量的に解析できるようになったことは大変意義深く、国内外を問わず当該研究分野の先導的役割を果たすと考える。本アプローチは、がん細胞のDNAとシスプラチンなどの金属含有薬剤との相互作用解析や人工酵素の設計にも展開でき、医薬品設計、材料設計など各方面への波及効果が期待される。