2021 Fiscal Year Research-status Report
Synthesis of the lead compound of PPI inhibitor, Dityromycin
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21K05059
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授、所長 (30226592)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 中分子天然物 / 大環状デプシペプチド / 抗生物質 / PPI阻害剤 / 全合成 / In situ Click Chemistry / ビアリールエーテル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規中分子医薬品の創製を目的として、当研究所にて単離された2環性大環状デプシペプチド Dityromycin (1)の全合成を基盤とした創薬研究を展開する。1977年の単離より未だ合成の報告のない1の全合成経路を設計するにあたり、ファーマコフォアを抽出した最適化を可能とする経路を立案した。当経路は1をNorthern part 2とSouthern part 3に分割しそれぞれの合成経路を確立後、収束的に全合成を目指す。本報告ではNorthern part 2の構築法を確立したため、その詳細な検討について報告する。合成標的であるNorthern part 2は、高度に官能基化されたトリペプチドがビアリールエーテルを介し、環化した構造を特徴とする。一般に、このように官能基群が密集したトリペプチドは、置換基それぞれの立体反発を避けた鎖状構造が熱力学的に安定であり、閉環反応が低収率に留まることが知られている。そこで私は、官能基選択性が高いことで知られるEvans-Chan-Lam カップリングによるビアリールエーテル構造の構築に伴う閉環を鍵とする合成戦略を立案した。すなわち別途合成したトリペプチド15に対してEvans-Chan-Lamカップリングの起点とすべく、脱シリル化によってフェノール16を合成し、続くピナコールボランの加水分解によって定量的に鎖状トリペプチド4を得た。そして鍵反応であるEvans-Chan-Lamカップリングによる閉環反応を試みたところ32%と低収率ではあるものの環状トリペプチド 18を取得することができた。そして、メチルエステルの加水分解とE1cb脱離に伴うエナミドの形成を一挙に行うことでNorthern part2の合成を達成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初目標のビアリールエーテルを有する環状ペプチドの合成を達成することができたので。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在は、1の全合成経路の確立に向けて、Northern part 2の合成経路の最適化とSouthern part 3の合成を検討している。
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| Causes of Carryover |
試薬購入に際、1円余ってしまったので、来年度使用したい。
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[Journal Article] Unified enantioselective total synthesis of 3,6-dioxygenated diketopiperadine natural products, diatretol and lepistamides A, B and C2021
Author(s)
S. Takahashi, A. Kimishima, T. Hirose, T. Yamada, A. Sugawara, T. Shirahata, Y. Noguchi, M. Iwatsuki, R. Hokari, A. Ishiyama, Y. Kobayashi, T. Sunazuka
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Journal Title
Tetrahedron Lett.,
Volume: 67
Pages: 152895-152898
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structure, solubility, and permeability relationship in a diverse middle molecule library.2021
Author(s)
H. Miyachi, K. Kanamitsu, M. Isii, E. Watanabe, A. Katsuyama, S. Otsuguro, F. Yakushiji, M. Watanabe, K. Matsui, Y. Sato, S. Shuto, T. Tadokoro, S. Kita, T. Matsumaru, A. Masuda, T. Hirose, M. Iwatsuki, Y. Shigeta, T. Nagano, H. Kojima, S. Ichikawa, T. Sunazuka, K. Maenaka T. Sunazuka.
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem. Lett.,
Volume: 37
Pages: 127847-127855
DOI
Peer Reviewed
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