2022 Fiscal Year Research-status Report

Synthesis of the lead compound of PPI inhibitor, Dityromycin

Research Project

Project/Area Number	21K05059
Research Institution	Kitasato University
Principal Investigator	砂塚敏明北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	中分子天然物 / 収束的全合成 / PPI / 抗生物質 / 誘導体合成 / 嫌気性菌 / リボゾーム / 絶対立体構造
Outline of Annual Research Achievements	【目的】本研究の合成標的であるDityromycin (1)は、 1977年に北里研究所の大村らによって放線菌より単離された中分子天然物である。構造的特徴としては、イソジチロシン型環状トリペプチド構造とデヒドロイソロイシン酸化型異常アミノ酸を含む大環状デカデプシペプチドである。単離から45年が経過した現在もなお本化合物の絶対立体構造の決定はなされていない。また、その生物活性としては、偏性好気性、嫌気性菌に対し、70Sリボソーム内S12タンパクと結合することで、翻訳伸長因子EF-Gとのタンパク質間相互作用 (PPI)を阻害する。そこで我々は1の新規PPI阻害剤としての開発を目指し、1の誘導体創製を指向した全合成経路の確立および全合成的アプローチによる絶対立体構造の決定を行うこととした。【方法】1の全合成を目指すにあたって、のちの効率的な誘導体ライブラリー創製を可能とする収束的な逆合成を立案した。すなわち1を大きく3つのフラグメント、Northertn part (2)、Southern part (3)、Eastern part (4)に分割し、それぞれの合成経路を確立し終盤にて結合させることによって全合成を目指すものである。これにより、構造、官能基変換を施した各々のフラグメントを組み合わせることによって多様な誘導体合成が迅速に実現できると考えた。【結果】先に示した逆合成に従って、フラグメント2、３、4のグラムスケール合成にも許容な合成経路を確立し、1を構成するアミノ酸ユニットの全てを備えたデカペプチド 6の合成を達成した。現在、我々は6における保護基の除去およびマクロ環化を行う検討を行なっており、残り数工程にて1の全合成を達成する予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初の目的であった各フラングメントの合成法を確立し、さらにフラグメントカップリングに成功して、分子の全ての分子骨格を構築できた。
Strategy for Future Research Activity	間もなくマクロラクタム化、そして脱保護することにより簡便な全合成法を確立できる。そして、本年度は様々な誘導体を合成し、構造活性相関を明らかにしたい。さらに、クライオ電顕によりリボゾームと誘導体との共結晶構造を解析し、どのように結合しているかを明らかにしたい。