2023 Fiscal Year Research-status Report
[1-13C]Trpと[1-13C]5-HTPの合成とうつ病の客観的診断法の開発
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21K05080
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
梶原 康宏 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (50460283)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
庄司 満 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30339139)
功刀 浩 帝京大学, 医学部, 教授 (40234471)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 13C-標識化合物 / うつ病 / 13C-呼気試験 / トリプトファン / 5-ヒドロキシトリプトファン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
うつ病は、脳内セロトニン量と密接な関係があるが、これを直接、計測することは困難である。申請者らは、[1-13C]Trp呼気試験で主に抹消のキヌレニン経路の代謝を、そして[1-13C]5-HTP呼気試験で主に脳内のセロトニン経路の代謝をそれぞれ観測し、これらを組み合わせることで、脳内セロトニン量を間接的に調べることを計画している。
本研究は、「〔１〕[1-13C]-L-tryptophan（[1-13C]Trp）の簡便な合成法の確立とその合成法を応用した[1-13C]-L-5-hydroxytryptophan（[1-13C]5-HTP）の合成、〔２〕[1-13C]Trpおよび[1-13C]5-HTPを用いた13C-呼気試験法の有効性の実証」の2つのプロジェクトから成る。研究３年目となる令和５年度の研究実施計画は、昨年度に引き続き〔１〕のプロジェクトを進めた。
無標識体のKCNとキラル補助剤を用いた不斉Strecker反応を鍵反応とする[1-13C]Trpと[1-13C]5-HTPの合成ルートの検討を行った。主な研究成果は、懸案となっていた不斉Strecker反応後の生成物であるアミノニトリルが不安定であった問題を解決できたこと、アミノニトリルの加水分解でも、原料（アミノニトリル）の安定性に問題点を抱えていが、これも改善することができた点にある。この他にも収率の改善が必要と考えられる工程はまだ残っているが、既知化合物であるL-トリプトファンアミドの合成を行い、形式合成を終えた。
また、HPLC用キラルカラム分析によってL-Trpの光学純度を決定する方法論に問題がないことを確認した。
本年度は13C-標識化合物であるK13CNを用いた[1-13C]Trpと[1-13C]5-HTPの合成に小スケールで着手し、その後、〔２〕の13C-呼気試験法の検討を実施したいと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
[1-13C]Trpの合成原料となるアルデヒドを高収率で合成した。次いでアルデヒドにキラル補助剤を反応させ、イミンとし、無標識体のKCNを加えたところ、不斉Strecker反応が進行し、アミノニトリルを2 : 1のジアステレオ選択性で与えた。ここで得られたアミノニトリルのジアステレオマー混合物は不安定で、レトロStrecker反応が進行すると直ぐに分解してしまうため、取り扱いに注意を要するが、その一方で両者をメタノール等のプロトン性溶媒中で放置するだけでジアステレオマー比が5 : 1まで向上することを見出した。
その後、ニトリル基の加水分解によって得られるアミド体のジアステレオマー混合物を分離し、キラル補助基の除去などを行い、Trpの形式合成を行った。同様に[1-13C]5-HTPの合成原料となるアルデヒドを用いて5-HTPアミドの合成を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
無標識体のKCNを用いて合成ルートをほぼ確立することができたが、まだ大量スケールに適用できるよう最適化の検討を続けている。本年度中には13C標識源として、K13CNを用いた不斉Strecker反応を行い、〔１〕の[1-13C]Trpと[1-13C]5-HTPの合成を行い、〔２〕の[1-13C]Trpおよび[1-13C]5-HTPを用いた13C-呼気試験法の有効性を実証する研究へと繋げていきたいと考えている。
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| Causes of Carryover |
研究実施計画の立案時では、全ての工程が順調に進むものという前提で考えていたが、実際には改善を要する諸問題が生じた。そのため、13C-標識化合物であるK13CNの購入を先延ばしにした。今後、差分は埋まるものと考えている。
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