2022 Fiscal Year Research-status Report

天然物コネクティッド型分子の一斉合成と未開拓天然有機分子の能動的発掘

Research Project

Project/Area Number	21K05290
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	友原啓介九州大学, 基幹教育院, 助教 (40711677)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	Ugi反応 / 天然物コネクテッド型分子 / アンモニア-Ugi反応 / ペプチド合成
Outline of Annual Research Achievements	2022年度は、天然物抽出物を基質とした多成分連結型Ugi反応を用いて合成した各種天然物様分子と天然物コネクティッド型分子の生物活性評価を実施した。その結果、これらの分子がαーキモトリプシン阻害活性、あるいは栄養飢餓耐性解除戦略に基づく抗がん活性を示すことが明らかとなった。さらに、Ugi反応を利用した天然物様分子の合成研究を進める過程で、難攻不落とされる「アンモニア-Ugi反応」の存在に着目し、その開発研究に着手した。アンモニア-Ugi反応は、アルデヒドまたはケトン、イソニトリル、カルボン酸、アンモニアの4成分連結反応であり、α-アシルアミノアミド（α-アミノ酸誘導体）のワンポット合成法として知られている。しかしながら、アンモニア-Ugi反応は、アンモニアの取り扱いの難しさに加えて、塩基性のアンモニアに起因する副反応や、反応中間体であるN-無置換イミンの不安定性及びそれに起因したPasserini付加体（アルデヒドまたはケトン、イソニトリル、カルボン酸の3成分連結体）の副生等が原因でおしなべて低収率であり、加えて加熱や高温条件でのμ波照射などの過酷な反応条件を必要とする等の理由により、実践的な分子合成法としては位置付けられていない。この様な背景のもと、種々検討を進めた結果、アンモニア-Ugi反応が高収率で進行する反応条件を見出すことができた。本反応は、非天然型アミノ酸含有天然物様ペプチドの簡便合成法としての利用可能性を秘めている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 1: Research has progressed more than it was originally planned. Reason 夾雑物を含む天然物抽出物の混合物を基質としたUgi4成分連結反応により、起源の異なる複数の天然有機分子が反応して同一分子に結合した天然物コネクティッド型分子の初の一斉合成を達成し、これら分子の特異な生物活性を明らかとした。さらに、高効率なアンモニア-Ugi反応条件を見出すことができ、天然物コネクティッド型分子の合成戦略を拡張することができた。
Strategy for Future Research Activity	引き続き、多様な天然物抽出物を用いて天然物コネクティッド型分子の一斉合成を進め、創薬研究などに利用可能な天然物コネクティッド型分子ライブラリーの構築を目指す。加えて、2022年度に開発に成功したアンモニア-Ugi反応を用いて、天然物由来ペプチドの合成研究に着手する。
Causes of Carryover	残額は、2023年度に、物品費として使用する。