2023 Fiscal Year Annual Research Report
アンチセンス核酸－核酸分解酵素複合体を内包したANCsomeの開発と利用
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21K05307
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| Research Institution | Kyoto Institute of Technology |
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Principal Investigator |
小堀 哲生 京都工芸繊維大学, 分子化学系, 教授 (00397605)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | RNaseH / ジアジリン / 架橋性核酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
正常細胞とがん細胞の“分子レベルの違い”を利用して効果を発揮する医薬品として、生体分子を基本骨格にもつ分子標的薬が開発されている。そのなかでも核酸を基本骨格にもつアンチセンス核酸(ASO)は、①化学合成可能であるため大量供給と製品の質の確保が容易である、②塩基配列を選定するだけで論理的に薬剤デザインが可能である、③セントラルドグマ中の翻訳過程を停止できるため、あらゆる疾患原因タンパクの生成を選択的に制御可能である、という３つの大きな特徴を持つことから、分子標的薬の有望株として日米欧の製薬会社やベンチャー企業から高い注目を集めている。しかしながら、ASOは細胞膜透過性がほとんどないため、「細胞内取り込み効率が極めて悪い」という問題と、「標的mRNAの切断に核酸分解酵素(RNaseH)の活性を必要とするため、RNaseH低発現細胞中ではほとんど活性を示さない」という2つの問題を抱えている。そこで我々は、どのような細胞においても効率的にmRNA－RNaseH－ASO三元複合体を形成させるために、共有結合で架橋されたASO-RNaseH複合体の作製ならびに、作製した複合体の活性評価を実施した。昨年度は、以下に示す3項目について検討した。
①光反応部位と糖環とをつなぐリンカー長を変化させた誘導体を開発することにより、2’位に導入された光反応部位の自由度が架橋反応に与える影響を評価した。（論文投稿中）
②光反応部位が5’位に導入された架橋性核酸の開発、ならびに分子夾雑系において、核酸結合性タンパク質と光架橋生核酸との反応効率を評価した。(論文投稿準備中)
③3'位に光反応性残基を導入したASOとRNaseHとの架橋反応効率の評価（成果をISNAC2024にて報告予定、論文投稿準備中）
以上より、当初計画事項はほぼ予定通り達成したと考えている。
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