2021 Fiscal Year Research-status Report
革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究
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21K05320
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
出水 庸介 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 非天然型アミノ酸 / タンパク質間相互作用阻害剤 / ヘリカルペプチド / 転写関連因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
様々な非天然型アミノ酸を含むことで特殊な立体構造を形成（フォルダマー）する中分子ペプチド医薬品の開発が活発化している。これらのペプチドは、従来の医薬品では達成できなかった治療効果が期待でき、化学合成による製造が可能でコストの問題を回避できることから、次世代の医薬品モダリティのひとつとして期待されている。それらのペプチドの立体構造に着目すると、環状構造、あるいは安定なヘリカル構造を形成できる中分子ペプチドの開発が盛んである。特に、ヘリカル構造はDNAや他のタンパク質を認識する上で重要な役割を果たしているため、安定なヘリカル構造を形成できるペプチドの合理的設計は高機能中分子医薬品を開発する上で重要なアプローチのひとつである。
本研究では、ヘリカル構造制御のビルディングブロックとして汎用されるα,α-ジ置換アミノ酸、β-アミノ酸、アミノ酸側鎖架橋（ステープル）等を組み合わせることで、高度かつ精密にヘリカル構造を形成できるペプチドの開発とそれらを利用した創薬研究、すなわち、「革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究」を行うことを目的とした。
令和3年度は、WntシグナルにおけるTCFとβ-カテニン複合体の形成が転写活性化を引き起こし、多くの発がんに寄与していることに着目し、TCFとβ-カテニン複合体形成を阻害する中分子ペプチドの開発を行った。10数種類のペプチドを設計・合成し、タンパク質レベルでの結合活性評価、及び細胞を用いた生理活性評価を行い、Wntシグナル経路に特異的な阻害剤になり得るリードペプチドを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
In silicoによるペプチドの合理的デザイン手法、タンパク質の発現・精製手法、細胞評価系の確立を達成できたことから、次年度以降の研究をスムーズに遂行できるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度確立した各評価系を活用し、リードペプチドの構造最適化、細胞レベルで強い活性を有するペプチドを見出す。
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| Causes of Carryover |
一部、類似した研究が新たに採択されたため、共通の消耗品として物品の購入ができたため、また、オンサイトでの学会がなく旅費使用がなかったため、次年度使用額が生じた。これらの研究費については、次年度に行う研究の消耗品、その他（論文投稿費等）で使用する。
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[Presentation] Specific degrader of hematopoietic prostaglandin D synthase prevented the progression of dilated cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy2022
Author(s)
Maeyama, Y., Hosokawa, Y., Hamamura, K., Yokoo, H., Shibata, N., Naito, M., Demizu, Y., Aritake, K.
Organizer
第95回日本薬理学会年会
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[Presentation] Rationally designed peptide modulators of amyloid-beta toxicity in Alzheimer’s disease2021
Author(s)
Fukuhara, K., Mori, K., Okiyama, Y., Misawa, T., Mizuno, M., Demizu, Y., Shibanuma, M., Ohno, A.,
Organizer
AIMECS2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Development of ciclesonide analogues that block SARS-CoV-2 RNA replication2021
Author(s)
Tsuji, G., Yonemitsu, K., Ito, T., Uema, M., Asakura, H., Demizu, Y.
Organizer
AIMECS2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Development of helix-stabilized hydrophobic/cationic-block peptides for intracellular delivery of biomacromolecules2021
Author(s)
Misawa, T., Ohoka, N., Hirano, M., Oba, M., Inoue, T., Demizu, Y.
Organizer
AIMECS2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Discovery of a highly potent and selective PROTAC targeting hematopoietic prostaglandin D synthase via in silico design2021
Author(s)
Yokoo, H., Shibata, N., Endo, A., Ito, T., Yanase, Y., Murakami, Y., Fujii, K., Saeki, Y., Naito, M., Aritake, K., Demizu, Y.
Organizer
AIMECS2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Control of N-nitrosodimethylamine (NDMA) in drug substances2021
Author(s)
Yamamoto, E., Yokoo, H., Kan-no, H., Tomita, N., Masada, S., Uchiyama, N., Tsuji, G., Hakamatsuka, T., Demizu, Y., Izutsu, K., Goda, Y.
Organizer
The 31st International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Analysis (PBA2021)
Int'l Joint Research
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