2022 Fiscal Year Research-status Report
革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究
| Project/Area Number |
21K05320
|
|---|
| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
|---|
Principal Investigator |
出水 庸介 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 非天然型アミノ酸 / 中分子ペプチド / ヘリカル構造 / DDSキャリア / アンチセンス核酸 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
様々な非天然型アミノ酸を含むことで特殊な立体構造を形成(フォルダマー)する中分子ペプチド医薬品の開発が活発化しており、ニューモダリティのひとつとして期待されている。本研究では、ヘリカル構造制御のビルディングブロックとして汎用されるα,α-ジ置換アミノ酸、β-アミノ酸、アミノ酸側鎖架橋(ステープル)等を組み合わせることで、高度かつ精密にヘリカル構造を形成できるペプチドの開発とそれらを利用した創薬研究、すなわち、「革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究」を行うことを目的とした。
令和4年度は主として、高活性の新規アンチセンス核酸医薬品の開発を目指して、種々のα,α-ジ置換アミノ酸を導入したヘリックス型膜透過性ペプチドおよびモルフォリノ核酸とのコンジュゲート化合物を合成し、それらのアンチセンス活性の評価を行った。その結果、環状α,α-ジ置換アミノ酸Ac5cを導入した膜透過性ペプチドとPMOのコンジュゲート化合物が高いアンチセンス活性を示すことが分かった。次に、コンジュゲート化合物のアルギニン残基の立体配置を変えることでペプチドのヘリックス構造を不安定化させたコンジュゲート化合物を設計し、ペプチドの二次構造がコンジュゲート化合物の細胞内取り込み量およびアンチセンス活性に与える影響を精査した。その結果、ペプチド部分のヘリックス構造を安定化させることでコンジュゲート化合物が高い効率で細胞内に取り込まれ、また、エンドソーム脱出を促進させたような条件下においては細胞内取り込み量の向上に伴ってアンチセンス活性が向上することを明らかとした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、研究を遂行し論文として発表することができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
R3、R4年度の成果であるPPI阻害ペプチド開発、DDSキャリアペプチド技術を用いて、細胞内の疾病関連タンパク質を標的とした転写阻害剤開発へと応用する。また次年度が最終年度であることから、これらの研究成果を学術雑誌へと投稿する。
|
| Causes of Carryover |
一部、類似した研究が新たに採択されたため、共通の消耗品として物品の購入ができたため、また、オンサイトでの学会がなく旅費使用がなかったため、次年度使用額が生じた。これらの研究費については、R5年度に行う研究の消耗品、その他(論文投稿費等)で使用する。
|
Research Products
(94 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Development of Gilteritinib-based chimeric small molecules that potently induce degradation of FLT3-ITD protein2022
Author(s)
Ohoka, N., Suzuki, M., Uchida, T., Tsuji, G., Tsukumo, Y., Yoshida, M., Inoue, T., Demizu, Y., Ohki, H., Naito, M.
Organizer
Twelfth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Translating Knowledge into Practice
Int'l Joint Research
-
-
[Presentation] Structure-activity relationship study of PROTACs against hematopoietic prostaglandin D2 synthase2022
Author(s)
Osawa, H., Kurohara, T., Murakami, Y., Shibata, N., Naito, M., Demizu, Y.
Organizer
The International Symposium in Tokyo, Ubiquitin New Frontier “from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Towards development of protein degraders for targeting signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)2022
Author(s)
Shih, Po-C., Naganuma, M., Tsuji, G., Demizu, Y., Naito, M.
Organizer
The International Symposium in Tokyo, Ubiquitin New Frontier “from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Development of chimeric molecules that degrade the estrogen receptor using decoy oligonucleotide ligands2022
Author(s)
Naganuma, M., Ohoka, N., Tsuji, G., Matsuno, K., Naito, M., Inoue, T., Demizu, Y.
Organizer
The 49th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Synthesis of peptide nucleic acid possessing dicationic cytosine derivative2022
Author(s)
Moriya, S., Yonezu, M., Kondo, Y., Demizu, Y., Kurihara, M., Kittaka, A., Sugiyama, T.
Organizer
The 49th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
Int'l Joint Research
-
[Presentation] The differentiation of LSD and its 17 related compounds by GC-EI-MS and GC-CI-QTOF-MS2022
Author(s)
Kikura-Hanajiri, R., Mizutani, S., Kawamura, M., Tanaka, R., Shoda, T., Demizu, Y.
Organizer
The 30th Meetings of SFTA, the 59th Annual Meeting of TIAFT
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
