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2022 Fiscal Year Research-status Report

認知症の予防・改善に資する神経保護分子の創製

Research Project

Project/Area Number 21K05407
Research InstitutionOsaka Institute of Technology

Principal Investigator

小林 正治  大阪工業大学, 工学部, 准教授 (30374903)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 長井 薫  千里金蘭大学, 生活科学部, 教授 (20340953)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords天然物 / きのこ / 藻類 / 抗認知症薬 / 全合成 / 構造活性相関 / 神経細胞保護 / ワンポット反応
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、1)植物、菌類、藻類から単離された低分子有機化合物の合成と構造活性相関を基礎として、認知症の予防や改善に役立つ生物活性分子の創出を目指している。また、2)既存の抗認知症薬の効率的かつ環境負荷の少ないグリーン合成プロセスの開発を目標としている。2022年度は、1)に関して、ヤマブシタケから単離されたヘリセノン類の全合成効率の向上を検討した。合成上の鍵となる1,3-転位反応において、マイクロウェーブ加熱を利用することによって反応時間を約12時間から約30分に大幅に短縮できることを見出した。しかし、収率の向上には至らず、大量合成への適用はかなわなかった。また、2021年度にヘリセノンCから導いたヘリセノンZを含む化合物群に関して、実在きのこに存在する可能性を調査した。ヤマブシタケ抽出物を各種クロマグラフィーで分画して得られた画分を質量分析した結果、我々の合成分子群が複数の画分に含まれていることがわかった。この結果は、合成研究によって示された推定生合成経路が、実際のきのこの生育過程でも行われていることを強く示唆している。さらに、合成と分析の協働により、今までに発見されていなかった脱水化合物の存在も明らかになった。これらの新規分子群は、小胞体ストレス依存性神経細胞死に対する細胞保護効果は示さなかった。一方、藻類から単離されたアセトゲニン類の合成に関しては、トランスアセタール化-臭素化からなるワンポット連続反応を見出し、オカムラレンやアプリシアレンに相当する縮環エーテル骨格の簡便構築法を見出した。2)に関しては、安価で低毒性なトリクロロイソシアヌル酸を用いる酸化的ワンポット反応を詳細に検討し、抗認知症薬メマンチンをアダマンチルメタノールから僅か二回の精製工程で得ることに成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヤマブシタケの健康増進効果に関わると考えられるヘリセノン類に関して、2021年度に提唱した生合成経路の妥当性を、実際のきのこの抽出物の分析によって証明した点は特筆すべきである。従来の研究方向性である「天然物の発見→全合成による物質供給」という流れを反転させるものであり、「人工合成で得た天然物の反応性解析→未知分子の発見→生合成経路の推定→天然素材から未知(未発見)天然物の発見・存在証明」という新たな方向性を示した点で意義深い。存在証明された化合物群には神経細胞保護効果が観察されなかったが、このように合成主導で合理的な生合成経路を提案できたことは今後への進展である。紅藻成分の全合成戦略に関しては、研究代表者が独自に見出した立体特異的環縮小反応を長らく検討してきたが、2022年度に新たな戦略、ワンポットアセタール化/臭素化、を見つけ、戦略の幅が広がった。まだ収率面で改善の余地があるが、新たな合成指針が得られたことは有益な成果である。既存の抗認知症薬のプロセス改良に関しては、世界的に使用されているメマンチンの新たな合成法を見出した。安価で低毒性な反応剤と光を組み合わせたアルコールから保護アミンへの酸化的ワンポット変換を達成し、2021年度に適用したベンジルアルコール類以外に、第一級、第二級、第三級脂肪族アルコールに応用可能な条件を見出した。本ワンポット反応は、従来法では合成しにくいアミン類の新たな合成方法論となりうるものであり、今後の活用が見込まれる。以上の成果を踏まえ、総じて、おおむね順調に進展している、と判断する。

Strategy for Future Research Activity

抗認知症効果のあるヤマブシタケに含有する活性物質群に関しては、未だ合成例がなく、生物活性がほとんど解明されていないアミノ酸部をもつゲラニルレゾルシノール類(例えば、エリナセリン類やキャプトメデュシン類)の全合成を検討する。合成方法として、イソプレン、マロン酸エステル、インドリノン部の三成分をワンポットで連結させる方法を重点的に検討し、より短段階で効率的な経路を探索する。また、食用きのこ全般に含まれる活性物質として、ステロール類の網羅合成を検討する。生合成前駆体と考えられるエルゴステロールから、独自に考案した推定生合成経路に従って、きのこに含まれる数十種のステロール類の網羅的な合成に挑戦する。合成化合物(天然物および誘導体)に対し、神経細胞保護およびβ-アミロイドタンパク質凝集阻害に係わる活性試験を実施し、認知症予防や改善に役立つ可能性のある成分を特定する。紅藻から単離された含臭素天然物については、2022年度に開発した新規二環性骨格構築法に基づく新たな合成政略を立案・実践し、未到達天然物の初の全合成を検討する。その他、きのこから単離されたヒアルロナン分解抑制物質の合成や、植物から単離された四環式ジテルペンの生合成模倣骨格変換反応などにも取り組み、各合成分子の活性を調査することによって、認知症予防に役立つ可能性のある新規分子を創出する。

Causes of Carryover

次年度の合成研究を円滑に進めるため、消耗品の購入を当初計画よりも控えた。また、学内の規定により、3月後半の学会出張経費が4月以降の支払いとなるため、次年度への繰り越しが起こった。次年度の直接費は、合成および活性試験用の試薬や溶媒(消耗試薬類)、カラム管やフラスコ等のガラス器具類、濾紙等の非ガラス製消耗品類、情報収集や成果発表のための学会参加費や旅費、合成化合物の分析委託費などに使用する計画である。

  • Research Products

    (15 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Total Synthesis of Geranyl-Resorcinols Isolated from Mushrooms of genus Hericium2023

    • Author(s)
      Kobayashi, S.
    • Journal Title

      Synthesis

      Volume: 55 Pages: 417-432

    • DOI

      10.1055/a-1944-9623

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 小胞体ストレスによる神経細胞死を抑制する分子の開発2022

    • Author(s)
      小林正治
    • Journal Title

      細胞

      Volume: 54 Pages: 226-228

  • [Presentation] きのこに含まれる酸化型ステロイド類の生合成模倣直接合成2023

    • Author(s)
      長安聡紀、小林正治
    • Organizer
      日本化学会第103春季年会2023
  • [Presentation] ワンポットトランスアセタール化/臭素化を鍵とする含臭素アセトゲニンの全合成研究2023

    • Author(s)
      ヘベルトセアン、田中健太、小林正治
    • Organizer
      日本化学会第103春季年会2023
  • [Presentation] エルゴステロールを起点とするきのこ含有酸化代謝物の合成研究2023

    • Author(s)
      ウィルベルトエドリック、長安聡紀、田栗朋佳、小林正治
    • Organizer
      日本化学会第103春季年会2023
  • [Presentation] 合成化学と協働したヤマブシタケ(Hericium erinaceus)中の新規ヘリセノン類の存在証明2023

    • Author(s)
      王俊紅、呉静、謝肖男、小林正治、山口凌、崔宰熏、平井浩文、河岸洋和
    • Organizer
      日本農芸化学会2023年度大会
  • [Presentation] トリクロロイソシアヌル酸を用いるワンポット酸化-Curtius転位反応2022

    • Author(s)
      山口凌、小森純、山本郁哉、坂元穂高、小林正治
    • Organizer
      第55回 酸化反応討論会
  • [Presentation] Divergent Total Syntheses of Mushroom and Seaweed-Derived Natural Products Divergent Total Synthesis of Mushroom Ingredients and Their Neuroprotective Effect2022

    • Author(s)
      Shoji Kobayashi
    • Organizer
      International Congress on Pure & Applied Chemistry Kota Kinabalu (ICPAC KK 2022)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] キノコと海藻に由来する天然物の体系的全合成2022

    • Author(s)
      小林正治
    • Organizer
      第66回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
    • Invited
  • [Presentation] ローレンマリアレンの効率的な骨格合成に向けた研究2022

    • Author(s)
      ヘベルトセアン、田中健太、小林正治
    • Organizer
      第66回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • [Presentation] キノコに含有するステロイド類の生合成模倣合成に関する研究2022

    • Author(s)
      長安聡紀、田栗朋佳、ウィルベルトエドリック、小林正治
    • Organizer
      第66回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • [Presentation] 合成化学と協働したヤマブシタケ(Hericium erinaceus)中の新規ヘリセノン類の存在証明2022

    • Author(s)
      王俊紅、呉静、謝肖男、小林正治、山口凌、崔宰熏、平井浩文、河岸洋和
    • Organizer
      第66回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • [Presentation] 合成化学と協働したヤマブシタケ(Hericium erinaceus)中の新規ヘリセノン類の存在証明2022

    • Author(s)
      王俊紅、呉静、謝肖男、小林正治、山口凌、崔宰熏、平井浩文、河岸洋和
    • Organizer
      第64回天然有機化合物討論会2022
  • [Remarks] 大阪工業大学工学部応用化学科天然物化学研究室ホームページ

    • URL

      https://www.skobayashi-lab.com/

  • [Remarks] 大阪工業大学工学部応用化学科ホームページ

    • URL

      https://www.chem.oit.ac.jp/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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