2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of new therapeutic agents for influenza and new corona based on enzyme function control
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21K05412
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
清田 洋正 岡山大学, 環境生命科学学域, 教授 (30234397)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
ヴァヴリッカ クリストファー 神戸大学, 科学技術イノベーション研究科, 特命准教授 (20809199)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | インフルエンザ / 新型コロナウィルス疾患 / シアリダーゼ / アビガン / レムデシビル / 核酸塩基 / スルホシアル酸 / RNAポリメラーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．インフルエンザ治療薬リードの開発
シアル酸の脱炭酸とOH基５個のアセチル化によりＡを得た。１）ホスホン酸誘導体：ＡをTMSOP(OR)2（R=Et,Me)を用いて縮合させホスホン酸ジエステルに導いた。これらリン酸エステル部分をTMSBrを触媒とする加水分解に供したところ、ジメチルエステルでは完全に加水分解が進行したが、ジエチルエステルからはモノエステルのみが得られた。次に全てのO-アセチル基を加水分解してホスホノシアル酸アノマー混合物を得た。２）スルホン酸誘導体：ＡをBF3・OEt2存在化チオ酢酸と縮合させて、アセチルチオ体に導いた。S-アセチル基をp-メトキシベンジルアミノ基に置換した後、KMnO4/CuSO4を用いてS原子部分を酸化、N-p-メトキシベンジルアミノ基をCF3COOHを用いて脱保護し、最後にアンモニア水で全てのO-アセチル基を除去して目的とするスルホンアミドアノマー混合物を得た。
２．新型コロナウィルス疾患治療薬リードの開発
１）アビガン塩基部分：3-アミノピラジン-2-カルボン酸を出発原料に、ジアゾ化、水で後処理して3-OH体を得た。酸塩化物経由でアミドへと変換した後、6-位にF基を導入して目的の塩基を得た。２）レムデシビル塩基部分：ピロールにVilsmeier反応でシアノ基を導入、N-アミノ化を行った。ホルムアミジンとの縮合によりアミノ-ピロロピリミジン骨格を構築した。位置選択的ヨウ素化の後に、フッ素化して目的の塩基を得た。３）糖部分：D-グルコースから保護基の導入、酸化を進めたが、工程が長くなることから、代替経路としてD-リボースのアノマー位を選択的にO-メチル化、3,5－位を選択的にジシロキサン型環状エーテルとして保護した。2-OH基を酸化した後、ジシロキサンエーテルをベンジルエーテルにかけ替えた中間体を合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和３年春から現在に至るまで、新型コロナ感染拡大のため、大学本部より登校の禁止または在室時間と人数の制限が敷かれており、十分な実験研究を実施できていない。そのため予定より遅れている。
１．インフルエンザ治療薬リードの開発
ホスホノシアル酸アノマー混合物の合成に成功した。スルホンアミドアノマー混合物の合成に成功した。
２．新型コロナウィルス疾患治療薬リードの開発
アビガン塩基部分の合成に成功した。レムデシビル塩基部分の合成に成功した。アビガン、レムデシビルに共通な塩基の重要中間体の合成に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．インフルエンザ治療薬リードの開発
ホスホノシアル酸アノマー混合物を分離精製し、シアリダーゼ阻害活性試験に供する。ホスホノシアル酸の2α位にハロゲン基を導入したアナログを調製する。ホスホノシアル酸の2α,3位を自フルオロ化したアナログの合成を検討する。スルホンアミドアノマー混合物を分離精製し、シアリダーゼ阻害活性試験に供する。
２．新型コロナウィルス疾患治療薬リードの開発
アビガン、レムデシビルに共通な塩基の重要中間体から、目的とする塩基を調製する。アビガン塩基部分と塩基部分を縮合した目的物を合成する。レムデシビル塩基部分と塩基部分を縮合した目的物を合成する。フルオロ基を導入したアビガン、レムデシビルに共通な新規塩基の合成に着手する。
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| Causes of Carryover |
令和３年春から現在に至るまで、新型コロナ感染拡大のため、大学本部より登校の禁止または在室時間と人数の制限が敷かれており、十分な実験研究を実施できていない。そのため機器、消耗品、旅費を予定通り使用できず繰り越した。
令和４年度は、予定していた高額なマグネチックスターラー付きアルミブロック恒温槽について、安価な代替品を検討し、試薬やガラス機器などの消耗品費、機器分析費の使用に重点を置きたい。
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Research Products
(4 results)
