2022 Fiscal Year Research-status Report
Optimization of SARS 3CL protease inhibitor and development of anti-COVID-19 drug
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21K05417
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
服部 恭尚 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (20567028)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今野 博行 山形大学, 大学院理工学研究科, 教授 (50325247)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | COVID-19 / SARS 3CLプロテアーゼ / 阻害剤 / デカヒドロイソキノリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
重症急性呼吸器症候群 (Severe Acute Respiratory Syndrome、SARS) は、21世紀初の新興感染症であり新種のコロナウィルス (SARS-CoV-1)が発症の原因である。2019年の初の報告以来、流行を繰り返しているCOVID-19の原因ウイルスは同種のSARS-CoV-2であることが報告されている。現在、ワクチンは開発済であり、いくつかの治療薬は使用可能になっている。しかしながら、いずれの治療薬も制限が多く課題も多い。SARS CoVの増殖はSARS 3CLプロテアーゼを必須とし、両ウイルス間で本酵素の配列と立体構造は酷似している。従って、SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤は有望な抗SARSならびに抗COVID-19薬の標的となりうる。
本研究課題では、既に報告したSARS 3CLプロテアーゼの基質配列に基づくペプチド型阻害剤から構造展開した低分子型阻害剤であるデカヒドロイソキノリン型阻害剤の合成を第一段階の目標としている。本年度は、まず、合成を一旦中断していた活性向上の鍵となるデカヒドロイソキノリン骨格4位の置換基導入の足掛かりとなる置換基の導入を検討した。昨年度の結果を踏まえ、デカヒドロイソキノリン骨格4位にSN2反応での置換基導入を断念し、合成経路の大幅な変更を検討した。具体的には、デカヒドロイソキノリン骨格4位に相当する箇所を不飽和カルボニル基として、マイケル付加型反応での導入を行うこととした。現在のところ、不飽和エステルでは反応効率が悪いが、不飽和ケトンでは収率が大幅に改善することを明らかにしている。
これらの結果については未発表であるが、研究分担者と共同発表で日本農芸化学会2023年度大会（広島、オンライン開催、講演要旨集2E08-06）にて発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
一旦中断していた、4位置換基を有するデカヒドロイソキノリン型阻害剤の合成は、合成経路の変更により活性向上に有望と考えているデカヒドロイソキノリン骨格4位への置換基導入の課題が解決できた。今後は最終生成物の合成を目指して研究を進める。
一方、既に報告しているデカヒドロイソキノリン型阻害剤のデカヒドロイソキノリン環上のアミド置換基を1位に移動した阻害剤候補分子も合成を進めていた。本阻害剤候補分子の合成は概ね順調に進んでおり、目的とするアルデヒドを有する阻害剤の前駆体であるジチオアセタールを有する化合物まで合成が進んでいた。しかしながら、収量が少なく再合成の必要がある。
本年度から予定していた共結晶作製が未着手であるためである。上記の阻害剤が合成でき次第、共結晶作製に着手する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
デカヒドロイソキノリン骨格4位への置換基導入の課題解決の突破口となった合成経路変更であるが、収率は改善されたものの中程度に留まっており収率の安定性も低い。2023年度はまず、この反応条件の最適化を目指す。さらに、その後の合成を進める。
デカヒドロイソキノリン環上のアミド置換基を1位に移動した阻害剤合成では、量を確保するための再合成が必要である。量の確保ができ次第、データ取得とアルデヒドへの変換を行う。
活性発現に重要なアルデヒドの代替になり得る相互作用基であるジチオアセタールを有する化合物については、4位置換基を有するデカヒドロイソキノリン型阻害剤もデカヒドロイソキノリン環上のアミド置換基を1位に移動した阻害剤もSARS 3CLプロテアーゼとの共結晶構造解析をできていないため共結晶作製を行う。
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| Causes of Carryover |
今年に入り、HPLCの送液ポンプが不具合を起こした。年度内納品が間に合わないとのことだったため、翌年度請求分と合わせて購入を予定している。また、試薬や器具などの購入にも充てる予定である。
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