2021 Fiscal Year Research-status Report
Integrated understanding of protein function regulated by mucin-type O-glycans
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21K05984
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
工藤 崇 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (20288062)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 糖鎖 / ノックアウトマウス / 糖鎖機能 / 糖タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
コア1構造は、ムチン型O型糖鎖の主要な構成要素であり、膜結合タンパク質や分泌タンパク質に存在する翻訳後修飾によって付加される。コア1構造を合成する酵素であるコア1β1,3-ガラクトース転移酵素（C1galt1）は、その酵素活性のためにC1galt1特異的分子シャペロンであるCosmcが必要である。Cosmcノックアウトマウスは胚性致死を示すため、成体段階でのコア1由来O型糖鎖の生物学的役割は十分に理解されていない。我々は、ユビキタスかつタモキシフェン誘導性のCAGCre-ERTM/Cosmcノックアウトマウス (iCAG-Cos) を作製し、コア1由来糖鎖の生理的機能を検討した。iCAG-Cosマウスは、コア1由来O型糖鎖が大部分の組織で失われ、そのマウスの死亡率は高く、Cosmc欠失10日後に胸腺、脂肪組織、膵臓の重量の急激な減少が見られた。また、白血球減少、血小板減少、重症急性膵炎、白色・褐色脂肪組織の萎縮、自然発症の胃潰瘍、重症腎機能障害が見られ、これらがiCAG-Cosマウスの高い死亡率の原因であると考えられた。血清学的解析の結果、iCAG-Cosマウスは対照群に比べ、血糖値、血中総蛋白値が低く、トリグリセリド、高密度リポ蛋白質、総コレステロール値が高いことが示された。これらのデータは、成体マウスのホメオスタシス維持にコア1由来のO-グリカンが重要であることを示すものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者は、これまでに骨髄、マクロファージ、腎糸球体足細胞特異的なコア1由来O型糖鎖の欠損により表現型異常を報告してきたが、今回の全身性の誘導型全身性欠損マウスにより新規な表現型異常を発見することができた。今後、その異常の原因である糖タンパク質を同定することによりコア1由来O型糖鎖の新規な機能が明らかになることが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
膵内分泌細胞特異的Cosmcノックアウトマウスは耐糖能異常を示すが、その原因分子である糖タンパク質の同定を試みる。これまでは、コア1由来O型糖鎖が多数付加されるムチンドメインをもつ糖タンパク質に注目し、その糖タンパク質の発現維持の安定性に糖鎖が関与することを報告してきた。しかしながら、今回は、ムチンドメインをもつ糖タンパク質の候補分子が存在しないために、グライコミクス技術により、コア1由来O型糖鎖が候補分子に付加しているかどうかを検証する。
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