2023 Fiscal Year Annual Research Report
膵β細胞におけるガレクチンラティスの機能メカニズムの解明と病態生理学的意義の理解
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21K06082
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
大坪 和明 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (30525457)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ガレクチンラティス / エンドサイトーシス / 糖尿病 / 膵臓β細胞 / グルコースセンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞膜を隔てた選択的輸送は、特異的トランスポーターやチャネル分子が担っている。これら分子の多くは糖タンパク質であり、その糖鎖を介した細胞膜上の局在調節が機能を制御していることが明らかになりつつある。細胞間質には糖鎖のβガラクトシド構造を特異的に認識し結合するガレクチンが存在し、細胞膜表面の糖タンパク質を架橋することで『ガレクチンラティス』という機能ドメインを形成する。膵臓β細胞のトランスポーターであるGLUT2やCAT3は自身の糖鎖を介してガレクチンと結合し、ガレクチンラティスを形成することでグルコース濃度やアミノ酸濃度に応じたインスリン分泌応答を可能としている。一方、糖尿病発症過程においては、これらトランスポーターの糖鎖修飾が障害され、エンドサイトーシスにより細胞表面から消失する。しかしながら膵臓β細胞におけるガレクチンラティスの機能メカニズムは不明である。
本研究において、膵臓β細胞のガレクチンラティス複合体タンパク質の質量分析からTeneurin-3を同定し、Teneurin-3が細胞外のガレクチンと細胞内の細胞骨格とを連結させ、ガレクチンラティスのアンカー分子となり、トランスポーター分子の安定的な発現を保持していることを示唆する結果を得た。さらに、ガレクチンラティスの形成障害がPKCを介してエンドサイトーシスを惹起させることを突き止めた。さらにPKC活性化のメカニズムの解析から、質量分析からガレクチンラティス複合体中に見出されたS1P2が引き金となっていることを示す結果を得た。興味深いことに、ガレクチンラティスの形成障害はS1P2の分子サイズの変化を生じさせることが判明し、トランスポーター分子のエンドサイトーシスの引き金となっていると推測される。
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