2023 Fiscal Year Annual Research Report
The importance of NGLY1 on the chemoresistance of triple negative breast cancer
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21K06092
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
藤平 陽彦 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 研究員 (50721057)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀本 義哉 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (40424246)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | NGLY1 / トリプルネガティブ乳がん / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、細胞質ペプチド:N-グリカナーゼ（NGLY1）のトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の薬剤耐性への関与について明らかにすることを目的とした。今年度は、前年度までに得られた結果を精査し、論文発表へ向けたデータのまとめと追加実験、加えて、当初の計画にはなかったが、患者検体を用いて簡便にNGLY1の量（活性）を検出する系の確立に取り組んだ。これまでの結果から、TNBCの培養細胞を用いた解析により、内在性のNGLY1の発現量が低いTNBC細胞の方が、薬剤耐性が高いことを明らかにした。この影響がNGLY1に依存的かを検証するため、siRNAによるNGLY1のノックダウン（KD）を、内在性のNGLY1発現量が高いTNBC細胞に対して行い、薬剤耐性への影響を解析した。その結果、NGLY1をKDするとTNBC細胞の薬剤耐性が増大した。NGLY1の発現量の違いが、上記のような薬剤耐性の違いをもたらすメカニズムを探るため、トランスクリプトーム解析により、NGLY1-KDでTNBC細胞において発現量が変化する遺伝子を解析した。その結果、細胞分化や発生に関する遺伝子、TNBC細胞の薬剤耐性獲得の関連分子として知られているDNA修復に関する遺伝子の有意な変化が確認された。したがって、上記の分子の変化が、NGLY1とTNBCの薬剤耐性に寄与していると考えられる。研究分担者とともに行った臨床サンプルを用いた解析では、抗がん剤治療を受けた患者の、抗がん剤治療前の生検試料を用いて、NGLY1の発現量と抗がん剤治療の効果との関連性を解析した。その結果、抗がん剤治療の効果が低い患者でNGLY1の発現量が低い傾向にあることを明らかにした。詳細なメカニズムの解明には、さらなる解析が必要であるが、NGLY1がTNBCの薬剤耐性に関与しうるという今までに明らかになっていない現象を明らかにすることができた。
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