2022 Fiscal Year Research-status Report
分子動力学計算と機械学習を援用してタンパク質の構造変化を予測する
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21K06094
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
原田 隆平 筑波大学, 計算科学研究センター, 准教授 (60612174)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | タンパク質の効率的な構造探索 / 異常検知 / 多量体 / 解離過程 / 分子内・分子間コンタクト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は, 機械学習（異常検知）を用いてタンパク質の構造変化を効率的に探索する計算手法の開発を目標とする. 手法開発にあたり, 開発を進めてきた長時間ダイナミクス抽出法（PaCS-MD: Paralllel Cascade Selection Molecular Dynamics)を異常検知型PaCS-MDへ拡張した. 初年度は, 異常検知型PaCS-MDをタンパク質単量体の比較的単純な構造変化（Open-Closed構造遷移など）に適用し, 通常のMDと比較して効率的に構造探索できることを示した. 次年度は, 本手法の適用範囲をさらに拡大し, 複数のタンパク質から成る多量体へ適用した. 具体的には, 多量体の解離過程を異常検知型PaCS-MDを適用することで抽出し, 解離過程の各段階に存在する中間状態（構造）の同定に成功した. しかしながら, 極めて異常度が高い分子構造を繰り返して構造探索してしまうと, タンパク質の変性度合いが急激に高まり, 構造妥当性が低い分子構造を生成してしまう可能性があることが判明した. この問題を回避するために, 異常度が高い分子構造に対して構造妥当性評価を同時に実施し,安全な構造探索を実現することに成功した. 拡張としては, 元々の異常検知型PaCS-MDでは分子内の残基間コンタクトに基づく距離行列を機械学習し, 異常度が高い分子構造を抽出して構造探索を繰り返していた. これに対して多量体では, 分子間の距離行列を定義して異常検知しながら構造探索を進めることで, 通常のMDでは抽出できない多量体の解離過程の抽出に成功した. 現在, 異常検知型PaCS-MDから同定された中間体構造の妥当性を実験研究者との共同研究により評価している段階にある.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
異常検知型PaCS-MDの開発が概ね完了し, 手法適用による応用研究に移行しているため.
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| Strategy for Future Research Activity |
開発が概ね完了した異常検知型PaCS-MDを適用し, 多種多様なタンパク質多量体の解離過程を抽出し, 多量体を形成するために経由しなけれなならない中間構造および特徴的な分子間相互作用の分類を目指す. さらに, 実験研究者に中間体構造と相互作用の情報をフィードバックし, 実験と理論の両面からタンパク質多量体の形成・解離過程の理解を深める.
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[Journal Article] Promising SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitor Ligand-Binding Modes Evaluated Using LB-PaCS-MD/FMO2022
Author(s)
Kowit Hengphasatporn, Ryuhei Harada, Patcharin Wilasluck, Peerapon Deetanya, Edwin R Sukandar, Warinthorn Chavasiri, Aphinya Suroengrit, Siwaporn Boonyasuppayakorn, Thanyada Rungrotmongkol, Kittikhun Wangkanont, Yasuteru Shigeta
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Journal Title
Scientific Report
Volume: 12
Pages: 17984
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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