2023 Fiscal Year Annual Research Report
機械学習からの特徴抽出法を用いた多様なリガンド認識を生み出す機構の法則性の解明
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21K06139
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| Research Institution | Suntory Foundation for Life Sciences |
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Principal Investigator |
白石 慧 公益財団法人サントリー生命科学財団, 生物有機科学研究所・統合生体分子機能研究部, 研究員 (50710729)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 機械学習 / 特徴抽出 / ペプチド / GPCR / MRGX / Substance P |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、我々はペプチド-Gタンパク共役型受容体(GPCR)間相互作用を高い精度で予測するSVMモデル、PD-incorporated SVMを開発している。本テーマでは、PD-incorporated SVMが各要素がGPCR残基とペプチド部分配列に帰結することができる特徴量を用いた線形SVMであることを利用し、相互作用の有無の判定に寄与したGPCR残基とペプチド部分配列の組み合わせ（相互作用因子）を抽出する手法、IDL Score （Interaction Determinant Likelihood Score)を開発した。
この手法を用いて、SP (Substance P)-MRGX2間相互作用とBAM (Bovine Adrenal Medulla 8-22)-MRGX1間相互作用に重要な受容体残基を推定した。SPとの相互作用に重要であると推定された残基のうち、3残基がMRGX1/2で異なる残基であったため、その3残基をMRGX2型に変異したMRGX1を作製したところ、野生型のMRGX1ではSPとの相互作用がなかったにも関わらず、変異型MRGX1はSPに対して濃度依存的にセカンドメッセンジャーを活性化した。
また、BAMについても同様にBAM-MRGX1の相互作用因子として推定された残基のうち2残基がMRGX1/2で異なっていたため、その2残基をMRGX1型に変異したMRGX2を発現させたところ、本来存在しなかったBAMに対する応答が確認できた。また、それらの相互作用因子となる受容体残基のパターンを真主獣大目のオーソログ内で探索したところ、一部の種のMRGX2はBAM/SPの両方のペプチドを認識すること、逆に一部の種のMRGX1はBAM/SPのどちらのペプチドも認識しないことが推定された。このことから、IDL Scoreは単に活性に重要な残基というだけでなく、進化の過程で受容体が新規機能を獲得した時期を推定することも可能であることが示された。現在これらの結果について論文投稿中である。
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