2021 Fiscal Year Research-status Report
核膜脂質代謝制御の変化に伴う核膜ストレス発生機構の解析
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21K06173
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| Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
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Principal Investigator |
小笠原 裕太 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 博士研究員 (00773524)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 脂質代謝 / オートファジー / 核膜 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞機能が適切に実行されるためには核膜構造の維持が重要であるが、DNA損傷や酸化ストレスにより核膜構成成分の劣化に伴う核膜崩壊や核-細胞質輸送の障害が起きることが分かっている。このような核膜の機能異常をもたらすストレスは「核膜ストレス」と呼ばれ、遺伝性早老症ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群など「核膜病」の発症にも関わることから、細胞や個体の老化プロセスを理解するための重要な現象として注目されている。本研究の目的は核膜や小胞体の脂質代謝の変化が核膜構造に与える影響を解析し、その制御機構破綻が核膜ストレス発生やnucleophagyやautophagyシステムの異常を介して如何にして核膜病や癌化をもたらすか明らかにすることである。申請者はこれまでに、細胞質に局在するCCTβを欠損させることで骨肉腫細胞U2OSにおいて著しい核膜形態の欠損が起きることが明らかになっている。またオートゴソーム形成において働く重要な脂質輸送体Atg2の欠損によってDFCP1やAtg9、ホスファチジルイノシトール合成酵素PISを含む異常なオートファジー関連構造体が形成されることを見出した。これはオートファゴソームへの脂質の流入を欠損させることでその形成が阻害されていることを示している。癌遺伝子RASの活性化がautophagy（nucleophagy）を介した核膜構成成分（Lamin Bなど）の分解を誘導し、核膜ストレスの発生および細胞老化を引き起こすことが報告されているが、本研究の知見からオートファゴソームへの脂質の流入を阻害することで、核膜ストレスの発生および細胞老化を防ぐことが可能であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞質で働くCCTβを欠損させることで細胞内のホスファチジルコリン合成を核膜に限定させ、これにより核膜形態の欠損が起きることを見出すことができている。またオートファゴソームの形成における脂質供給の阻害によってAtgのリクルートは阻害しないが隔離膜の形成阻害するといった特徴的な現象を見出しており、この構造を詳細に解析することで脂質によるオートファゴソームの形成機構が明らかになると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
核膜での脂質代謝異常によってautophagy（nucleophagy）を介した核膜構成成分（Lamin Bなど）の選択的分解が起きていることから、脂質代謝異常自体が選択的オートファジーの起点となる可能性がある。この点を明らかにするために核膜脂質代謝異常だけでなく、オートファゴソームへの脂質供給機構をより検証する。具体的にはAtg2欠損細胞を用いてオートファゴソームへの脂質の供給がどの段階で止まっているのか各種脂質プローブを用いて解析し、飢餓や核膜ストレスによってAtg2欠損依存的な異常構造の出現部位が変化するかについても検証する。これにより脂質代謝異常とオートファジーの発生の関係について明らかにしたい。
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