2023 Fiscal Year Annual Research Report
核膜脂質代謝制御の変化に伴う核膜ストレス発生機構の解析
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21K06173
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
小笠原 裕太 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 特任助教 (00773524)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | オートファジー / 核膜ストレス / 脂質代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は核膜や小胞体の脂質代謝の変化が核膜構造に与える影響を解析し、その制御機構破綻が核膜ストレス発生やnucleophagyを含むautophagyシステムの異常を介して如何にして核膜病や癌化をもたらすか明らかにすることである。申請者は本研究において骨肉腫細胞U2OSのCCTβ欠損により著しい核膜形態変化が起きることを見出した。CCTβは哺乳類のホスファチジルコリン合成を担うkennedy pathwayの律速酵素でありオートファジーの活性維持に必要であるが(Ogasawara et al. Nat. Commun. 2020）、核膜の形態制御にも寄与していることが示唆された。また哺乳類細胞のオートファジーに関与するDFCP1、Atg13、WIPI2といったいくつかのオートファジー関連タンパク質(Atg)が小胞体-隔離膜のコンタクト部位において液滴様の構造を形成することをLive-imaging およびFRAP法を用いて明らかにした。出芽酵母の液胞膜上の特定部位において(PAS)Atgの液滴構造(Fujioka, Y. et al. Nature. 2020)が形成されることが報告されたが、哺乳類ではいまだ報告がなく新規のオートファゴソーム形成に関する構造であると考えられる。またAlphaFold2を用いた構造予測によってヒトのAtg13やWIPI2が天然変性領域を持っており液-液相分離を介したAtgの高次構造形成に寄与していることが示唆された。癌遺伝子RASの活性化がnucleophagyを介した核膜構成成分の分解を誘導し、核膜ストレスの発生および細胞老化を引き起こすことが報告されているが、核膜ストレス発生部位近傍でAtg13やWIPI2が液-液相分離を起こすことで迅速にオートファジーを介したストレス応答が可能になることが示唆された。
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[Journal Article] The mitochondrial intermembrane space protein mitofissin drives mitochondrial fission required for mitophagy2023
Author(s)
Fukuda T, Furukawa K, Maruyama T, Yamashita SI, Noshiro D, Song C, Ogasawara Y, Okuyama K, Alam JM, Hayatsu M, Saigusa T, Inoue K, Ikeda K, Takai A, Chen L, Lahiri V, Okada Y, Shibata S, Murata K, Klionsky DJ, Noda NN, Kanki T
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Journal Title
Molecular Cell
Volume: 83
Pages: 2045～2058.e9
DOI
Peer Reviewed
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