2023 Fiscal Year Annual Research Report
Functions and mechanisms of action of cell adhesion-related molecules in the formation of the cerebral cortex and synapses
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21K06177
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
萬代 研二 北里大学, 医学部, 教授 (50322186)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 細胞間接着 / シナプス / パンクタアドへレンシアジャンクション / アファディン / αN-カテニン / マギン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
個体発生過程における新生神経細胞は、脳の適切な場所に移動し、突起を伸張して他の神経細胞とシナプスを形成し、神経回路に組み込まれる。一方、脳の海馬歯状回顆粒細胞の苔状線維と呼ばれる軸索の終末とCA3野錐体細胞の樹状突起との間に形成される苔状線維シナプスでは、上皮細胞間の接着装置の接着結合に類似したパンクタアドへレンシアジャンクション（PAJ）と呼ばれる接着装置が良く発達している。
研究代表者は、接着結合裏打ち分子のアファディンが、放射状グリア細胞の放射状突起の形態形成を介して新生興奮性神経細胞の大脳新皮質への移動を制御し、大脳新皮質の層形成に関与していることを明らかにしてきた。また、苔状線維シナプスのPAJにアファディンが集積していることと、アファディンがPAJ、および、前シナプスのアクティブゾーンと後シナプスのシナプス後肥厚部の形成を制御していることも明らかにしてきた。
本研究では、アファディンによるシナプスでの作用機構を解明する目的で、アファディン結合分子の単離・同定を行い、アファディンの短鎖バリアントのs-アファディンに結合するタンパク質としてマギン（Cnksr2）を見出した。そして、マギンはアファディンと同様に興奮性のシナプス伝達を制御することと、マギンの欠損によるてんかんの誘発はマギン以外の因子の関与が示唆されることを解明した。また、アファディンはPAJの形成において、αN-カテニンに比べ、より本質的な機能を果していることも明らかにした。一方、アファディンとαN-カテニンは、新生興奮性神経細胞が放射状グリア細胞の突起に接着して大脳新皮質を移動する過程では、必須でないことを明らかにした。
本研究結果はアファディンおよび、その結合分子のマギンとの関連性が指摘されている統合失調症や精神遅滞などの疾患の機構の解明と、新規治療法開発の基盤となることが期待される。
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