Mechanisms of Neural Axon Growth Regulation via Very Long-Chain Fatty Acid Synthesis

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K06390
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: HONDA ATSUKO 新潟大学, 医学部, 助教 (40467072)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野住 素広 新潟大学, 医歯学系, 講師 (00420323) ; 伊藤 泰行 新潟大学, 医歯学系, 助教 (70710573)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 神経軸索成長 / 脂質ラフト / 極長鎖脂肪酸 / ガングリオシド / 神経成長円錐 / 神経極性 / シグナル伝達 / 精神遅滞

Outline of Final Research Achievements

We generated knock out mice lacking the enzyme for the fatty acid elongase of VLCFAs, GPSN2 abundant in the neuronal growth cones. Homozygous knockout mice exhibited embryonic lethality and the suppression of neural circuit formation. Lipidomic analysis revealed decreased production of gangliosides, particularly a components of lipid rafts containing very long-chain fatty acid ceramide metabolites, due to GPSN2 deficiency. In neurons with heterozygous knockout or suppressed expression of GPSN2, lipid raft formation and neuronal polarity were inhibited. These findings suggests that very long-chain fatty acids induce lipid raft formation via ganglioside production, crucially regelatlling neuronal polarity determination and axon growth. (A Honda et al, Cell Reports 2023)

Free Research Field

Neuroscience

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

神経軸索形成機構の解明は、脳神経回路形成や，成体の神経損傷後の神経軸索再生過程を理解する上で不可欠である。
本研究成果は、神経軸索形成機構を脂質・タンパク質の分子レベルで解明すると共に、生体内での実体が殆ど分かっていない脂質合成と脂質ラフト形成の関係から、脂質膜マイクロドメインレベルの生理機能制御機構を生きた細胞・組織において示したもので、神経科学だけでなく細胞生物学全体において汎用性の高い生理機能を提示するものである。本研究で扱うGPSN2変異による精神遅滞だけでなく、脂質ラフトが関与する病態の解明や、神経軸索再生をはじめとする脂質ラフトを介した治療法開発など臨床医学への発展が強く期待される。