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2023 Fiscal Year Annual Research Report

化学的連結法による低分子化抗体ターゲティングシステムの開発

Research Project

Project/Area Number 21K06453
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

秋葉 宏樹  京都大学, 薬学研究科, 助教 (70739945)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords抗体 / 低分子抗体 / クリックケミストリー / テンプレート反応 / 蛍光
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、有機化学を利用した分子連結デザインを組み込むことによって、「低分子抗体が標的上で強固な多価結合を示す分子に変換される」システムを構築することを目的とした。
2021年度は、TNFR2タンパク質と抗TNFR2抗体Fabを利用した実験系で、反応性リンカーの構造最適化を進めた。その結果として、銅フリークリックケミストリーを利用することで、抗原存在下のみで蛍光強度の上昇が観察された。さらに、抗体エピトープ依存性を分析したところ、当初の設計通り、エピトープによって反応の有無が分かれることが明らかになった。
2022年度は、主に分子連結デザインのリンカー構造依存性を検証した。その結果、PEG自由運動時の両末端間距離が反応速度に大きな影響を与えることを明らかとした。また、より高精度な情報を得るために、結晶構造既知の抗原・抗体の組み合わせに予備的な展開を進めたほか、利用している抗体の抗原複合体構造取得を目的にタンパク質構造最適化を実施した。これに加えて、三官能性リンカーの準備を開始した。
2023年度は、前年度までの成果を基に、分子連結デザインを抗原テンプレート反応、あるいはこれをbiepitopic antigen-templated chemical reaction (BATER)と命名し、コンセプト論文を発表した。構造生物学的知見についても論文を発表した。さらには、三官能性リンカーとして、抗原を発現する細胞表層上でも反応が生じることを確認した。一方で当初のモデルでは細胞殺傷性薬剤を修飾した分子の取得には成功したものの、その有効性が確認されなかった。そこで、評価のより容易なモデル抗原に対してBATERを適用するための基礎検討を実施し、より広範な標的抗原上でのBATERを生じさせるための基盤技術の構築に成功した。

  • Research Products

    (9 results)

All 2023

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Development of a 1:1-binding biparatopic anti-TNFR2 antagonist by reducing signaling activity through epitope selection2023

    • Author(s)
      Akiba Hiroki、Fujita Junso、Ise Tomoko、Nishiyama Kentaro、Miyata Tomoko、Kato Takayuki、Namba Keiichi、Ohno Hiroaki、Kamada Haruhiko、Nagata Satoshi、Tsumoto Kouhei
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 6 Pages: 987

    • DOI

      10.1038/s42003-023-05326-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Proximity‐Induced Fluorogenic Reaction Triggered by Antibody?Antigen Interactions with Adjacent Epitopes2023

    • Author(s)
      Nishiyama Kentaro、Akiba Hiroki、Nagata Satoshi、Tsumoto Kouhei、Kamada Haruhiko、Ohno Hiroaki
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: 62 Pages: e202306431

    • DOI

      10.1002/anie.202306431

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 基礎研究と実用化研究のあいだに2023

    • Author(s)
      秋葉宏樹
    • Organizer
      第3回蛋白質科学会若手の会研究交流会
    • Invited
  • [Presentation] PEG リンカーの伸長による抗原テンプレート反応の促進2023

    • Author(s)
      西山健太郎、秋葉 宏樹、永田 諭志、津本 浩平、鎌田 春彦、大野 浩章
    • Organizer
      第17回バイオ関連化学シンポジウム
  • [Presentation] 1:1結合型バイパラトピック抗体の創出と利用2023

    • Author(s)
      秋葉宏樹、大槻拓也、藤田純三、伊勢知子、永田諭志、津本浩平、難波啓一、鎌田春彦、大野浩章
    • Organizer
      第17回バイオ関連化学シンポジウム
  • [Presentation] 1:1結合型バイパラトピック抗体によるTNFR2アンタゴニストの開発2023

    • Author(s)
      秋葉宏樹、藤田純三、伊勢知子、西山健太郎、宮田知子、加藤貴之、難波啓一、大野浩章、鎌田春彦、永田諭志、津本浩平
    • Organizer
      第2回日本抗体学会学術集会
  • [Presentation] 立体構造情報に基づいた抗原テンプレート反応の開発2023

    • Author(s)
      秋葉宏樹、西山健太郎、永田諭志、津本浩平、鎌田春彦、大野浩章
    • Organizer
      日本化学会第104春季年会
  • [Presentation] 1:1結合型バイパラトピック抗体による機能開拓2023

    • Author(s)
      秋葉宏樹
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
    • Invited
  • [Presentation] 抗原テンプレート反応を利用するための抗体選択の戦略2023

    • Author(s)
      西山健太郎、秋葉宏樹、鎌田春彦、大野浩章
    • Organizer
      日本薬学会第144年会

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Published: 2024-12-25  

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