2021 Fiscal Year Research-status Report
Studies on the development of oxytocin derivatives as novel mu-opioid receptor-mediated analgesics
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21K06460
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
水口 貴章 北里大学, 薬学部, 助教 (30732557)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | オキシトシン / オピオイド受容体 / 鎮痛薬 / ポジティブアロステリック効果 / bitopic化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オピオイド鎮痛薬の不適切な使用に起因して薬物依存患者の増加や過剰服用による死者が増加するという社会問題がある。そのため、薬物依存性を示さず、かつ効果的で安全な鎮痛薬の開発は、現在も重要課題に挙げられる。オピオイドμ受容体(MOR)のG protein-biased agonist活性をもつ化合物が重篤な副作用を軽減することが知られている。本研究では、神経ペプチドであるオキシトシンのMORに対するポジティブアロステリック効果を活用するという独自の方法を用いることで、モルヒネと同程度の鎮痛活性を有し、依存性・呼吸抑制・便秘などの重篤な副作用を軽減したMORに対する新奇G protein-biased bitopic agonistを創製することを目指している。
本年度は最初に、オキシトシンに含まれるジスルフィド架橋構造についての構造活性相関研究を実施した。その結果、ジスルフィド架橋自体がオキシトシンのポジティブアロステリック効果に必須の構造であることが判明した。そのため、今後のオキシトシン誘導体の設計では、ジスルフィド架橋構造を保持するという方針を見出すことができた。次に、本知見を基に、MORのGタンパク質系シグナルを選択的に増強することを期待した数種類のオキシトシン誘導体を設計し、実際に化学合成した。さらに、オキシトシン誘導体とMORアゴニストをリンカー分子で連結したハイブリッド分子を創製を目指し、オキシトシンにおけるリンカー分子との結合部位について検討を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルス関連の感染予防対策のために、研究活動に一部制限が生じた時期があったから。
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| Strategy for Future Research Activity |
オピオイドμ受容体のGタンパク質系シグナルに対するポジティブアロステリック効果を向上するファーマコフォアを見出すために、オキシトシンのアミノ酸側鎖や主鎖アミド構造に着目し、ペプチドミメティクスに倣ったオキシトシン誘導体を種々に合成し、その薬理活性を調査する。また、オキシトシン誘導体とオピオイドμ受容体アゴニストをリンカー分子で連結したbitopic化合物の合成に着手する予定である。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルスの感染予防対策により、研究活動に制限が生じた。そのため、次年度へ予算を繰り越すことにより、より効果的に、研究目的を遂行することができると計画した。
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