2021 Fiscal Year Research-status Report
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21K06485
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
山中 正道 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (10377715)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 超分子ゲル / 自己集合 / 水素結合 / 糖 / ウレア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低分子量の有機化合物の中には非共有結合を駆動力に自己集合し、物理ゲルの一種である超分子ゲルを形成するものが存在する。超分子ゲルは、共有結合に比べ弱い非共有結合を駆動力に形成するため、柔軟性や刺激応答性に優れた次世代の機能性材料として期待されている。特に、水や緩衝液などの水系溶媒をゲル化した超分子ヒドロゲルは、主成分が水であることから高い生体親和性が望めるため、薬物輸送や再生医療など生命科学分野での応用が検討されている。超分子ヒドロゲルの構成単位となる低分子ヒドロゲル化剤の開発は、応用可能な機能性材料を見出すための重要な研究課題である。低分子ヒドロゲル化剤は、高い設計性を有するため、応用用途に求められる物性に応じた超分子ヒドロゲルを開発できる利点を有する。
我々はこれまで、水素結合性の官能基であるウレイド基に着目し、様々な低分子ヒドロゲル化剤の開発を実現してきた。そうした検討の中で、二糖であるラクトースを親水基とする両親媒性ウレアが、市販の化合物よりわずか二段階で合成でき、さらに低分子ヒドロゲル化剤として機能することを見出した。本研究では、この知見に基づき、親水基にマンノース、セロビオースなどの二糖を、疎水基に種々のアルキル基を有する誘導体群を合成することとした。いずれの誘導体も、短段階での合成を実現するために、無保護の糖を出発原料とするアミノグリコシル化反応を鍵反応として用いる。さらには、形成する超分子ヒドロゲルの薬物輸送体としての適応性評価を目的に、超分子ヒドロゲルの分子吸着能評価も併せて検討することとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、親水基にマンノース、セロビオースを有する両親媒性ウレアを低分子ヒドロゲル化剤の候補分子として合成した。各種誘導体のゲル化能の評価の結果、マンノースを親水基とする両親媒性ウレアが低分子ヒドロゲル化剤として適した構造であることを明らかにした。さらに、疎水部のアルキル鎖長に関して検討を行った結果、アルキル鎖長が８から１２の両親媒性ウレアが低分子ヒドロゲル化剤として機能し、アルキル鎖長が１０の両親媒性ウレアが最も高いゲル可能を有し、その最小ゲル化濃度は0.4mMであった。マンノースを親水基とする両親媒性ウレアは、糖の加水分解酵素であるアルファグルコシダーゼにより加水分解され構造を変化させることができる。この反応は超分子ヒドロゲルを形成した後にも進行し、反応の進行は巨視的なゲルからゾルへの相転移として検出された。この酵素によるゲルの相転移の速度は、酵素の量やアルファグルコシダーゼの阻害剤であるアカルボースの添加により制御することもできた。
また、低分子化合物が低分子ゲル化剤として機能する際には、どのようなアルキル基を導入することが効果的であるのか、という基本的な問いに対する解答を見出すことを目的に、炭素鎖２から１８までのアルキル基を有するウレア誘導体を系統的に合成し、それらのゲル可能の網羅的な評価を行った。その結果、溶媒の極性により適切なアルキル鎖長が異なるという傾向を見出すことができ、低分子ゲル化剤の分子設計有用な知見を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの検討により、ラクトースやマルトースといった二糖を親水基とする両親媒性ウレア誘導体が、低分子ヒドロゲル化剤として機能することを明らかにしてきた。これらの化合物より形成する超分子ヒドロゲルは、二糖分解酵素に応答しゲルからゾルへの相転移が実現できることから、超分子ヒドロゲルに薬剤を内包させること、小腸へ薬剤を輸送できる輸送体としての応用が期待できた。ところが、これらの超分子ヒドロゲルの、各種水溶液中での安定性を評価したところ、酸性水溶液中で超分子ヒドロゲルが崩壊しやすいことが明らかとなった。この現象を詳細に解析した結果、両親媒性ウレア誘導体に存在するN-グリコシド結合が酸性条件で加水分解されやすいことが超分子ヒドロゲルの崩壊の原因であることを示唆する結果が得られた。
そこで、酸性水溶液中でも安定に存在し、二糖分解酵素に応答する超分子ヒドロゲルの構成単位となる低分子ヒドロゲル化剤の開発を検討することとする。酸性条件での不安定性の原因が、N-グリコシド結合であったことから、より安定なC-グリコシド結合で二糖を連結した両親媒性ウレア誘導体を設計し、合成する。これまで検討を行ってきたN-グリコシド結合を有する両親媒性ウレア誘導体とは基本骨格が異なることから、複数の誘導体を合成しゲル化能を評価することで、化合物の両親媒性に関する知見を集積する必要がある。そこで、合成の最終段階で疎水部位であるアルキル基を導入する合成経路を立案し、多様な誘導体を同一の中間体から合成する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルスの感染拡大防止の観点より、計画していた学会出張および共同研究の出張が減少した。本年度以降、計画した研究がより円滑に遂行できるよう、適切に支出する。
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