2023 Fiscal Year Annual Research Report
アミロイドβペプチドの「老化」によるアルツハイマー病原性変化の解析
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21K06498
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
楯 直子 帝京大学, 薬学部, 教授・学部長 (00201955)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / アミノ酸の異性化 / D-Asp / 線維形成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢に伴いタンパク質を構成するアミノ酸のD-体異性化が起こり、アルツハイマー病の病因タンパク質アミロイドβ(Aβ)においてもアスパラギン酸(Asp：1位、7位、23位)のD-体異性化が確認されている。昨年度までの研究でD-Asp含有Aβの機能特性として、線維・凝集体の形成速度、微細形態と構造安定性、及び線維核（シード）による線維形成促進能について解析した。今年度はさらにD-Asp含有Aβシード存在下で形成される線維の構造安定性向上についても明らかにした。
次に今年度はAβは長時間の血液中滞留によりAspがD体-異性化することから、生体内を模した系としてAβの試験管内インキュベーションを行い、その溶液条件（外部環境）に応じて生じる異性化D-Asp含有Aβを分離する実験法を確立し、D体-異性化Aspに関する解析を行った。
Aβを試験管内で生理的条件(pH7.4, 150mMNaCl、37℃)下、4週間インキュベーションし、LC-MSにてAβ内の3箇所のAspの異性化を解析したところ、Asp1についてはD-Asp及びL-iso-Asp、Asp7についてはL-iso Aspが検出されたが、Asp23の異性化は起こらなかった。この結果から、Aβ中に存在するAspの異性化はその位置に依存して起こることが明らかになった。次に溶液条件（外部環境）がAsp異性化に及ぼす影響を解析した。まず外部環境のpHの影響(pH5、6、8、或いは9)を解析したところ、生理的条件下と比較してAsp1の異性化はpH5及び9で促進し、Asp7の異性化はpH6及び8において抑制され、Aspの位置により外部環境の影響に差異があった。続いて塩濃度の影響(0mM或いは500mMNaCl)を検討したところ、全てのAsp異性化は塩濃度の影響を全く受けず、異性化の過程に静電的相互作用は関与しないことを明らかにした。
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[Journal Article] A tailored tetravalent peptide displays dual functions to inhibit amyloid β production and aggregation.2023
Author(s)
Sato W., Watanabe-Takahashi M., Murata T., Utsunomiya-Tate N., Motoyama J., Anzai M., Ishihara S., Nishioka N., Uchiyama H., Togashi J., Nishihara S., Kawasaki K., Saito T., Saido TC., Funamoto S., Nishikawa K.
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Journal Title
Commun. Biol.
Volume: 6
Pages: 383
DOI
Peer Reviewed
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