X-ray crystal structure analysis of double-stranded nucleic acids using host-guest

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K06511
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Aoyama Hiroshi 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (60291910)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: X線結晶構造解析 / 人工核酸 / 核酸医薬

Outline of Final Research Achievements

The three-dimensional structure of an oligonucleotide containing a cross-linked sugar moiety artificial nucleic acid that suppresses conformational fluctuations in the sugar moiety of the nucleic acid was solved using X-ray structure. Sugar cross-linked artificial nucleic acid (AmNA) with an amide bond, sugar cross-linked artificial nucleic acid (GuNA) with a guanidino group, methyl group introduced into GuNA:GuNA[Me,Me], methyl group and tert-butyl introduced into GuNA :GuNA[Me,tBu] were investigated. The tert-butyl group of GuNA[Me,tBu] was located in the minor groove, forming strong hydrophobic interactions and the presence of additional hydrogen bonds. These structures were responsible for acquiring high affinity with complementary strands.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

核酸医薬とは「DNAやRNAの構成成分であるヌクレオチドからなり、化学合成により製造される医薬品」のことを指し、疾患の原因となるタンパク質の発現を抑えたり、スプライシングを制御したりすることで薬効を発揮する。このためには画期的な人工核酸を創製する必要があるが、新たに合成された人工核酸が二重鎖を形成したときの構造を明らかにする視点は欠けており、合理的な分子設計を行うには不十分であった。そこで、本研究では4種類の糖部架橋型人工核酸（計５個）のX線結晶構造を明らかにし、構造が機能に影響を及ぼす要因を明らかにした。また、高難度結晶のX線解析を達成するために新たな測定法も導入した。