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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of the molecular mechanism by the albumin-mediated hepatic uptake and new development of the mechanistic model to describe the albumin-mediated phenomenon

Research Project

Project/Area Number 21K06519
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

宮内 正二  東邦大学, 薬学部, 教授 (30202352)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 菊川 峰志  北海道大学, 先端生命科学研究院, 准教授 (20281842)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsアルブミン促進取り込み機構 / トランスポーター / 蛍光相関分光測定 / アルブミン結合解離 / 組織移行性
Outline of Annual Research Achievements

これまで、基礎学問から応用学問まで薬学領域において幅広く受け入れられている概念”free drug theory (FDT)”に従わない、アルブミン介在取り込み促進機構解明を詳細に解析するための最適な実験系の構築を起こってきた。この研究を通して、頑健性の高い輸送活性の速度論的解析が可能なアフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて、アルブミン結合率の高い薬物を輸送する有機アニオン輸送担体(OATP,OAT,MFSD2A)の輸送活性を示す発現系を確立した。構築した輸送担体発現系は高い輸送活性を示し、アルブミン存在下でも詳細な速度論的な解析が可能なものである。これら発現系は明確にイオン駆動力が解明されていない有機アニオン輸送担体であり、分子輸送機構の解明が期待できる有用な実験系であることが明らかになった。これまで、肝臓以外において、現象としてアルブミン促進機構が報告されている臓器(腎臓、脳、胎盤など)の有機アニオン輸送担体発現系を用いて、アルブミン促進機構が組織移行に深く関わることが示唆される結果が得られた。これにより脳毛細血管、腎毛細血管、胎盤関門において報告されているアルブミン促進機構の詳細なメカニズムとその生理的意義の解明に進展する結果となった。
更に、アルブミンと薬物との相互作用をアルブミンの構造変化に伴う熱の出入りを等温滴定型熱量計(ITC)により測定し、結合様式を解析した。水の解離を伴う吸熱反応、即ち、結合部位の構造変化があることが示唆された。アルブミンと生体膜との相互作用により引き起こされる構造変化についてもITCを用いた検討を進めている。一方、並行して進めている蛍光物質利用した蛍光相関分光分析法によりアルブミン介在肝取り込み促進を可視化し、詳細に解析出来る実験系の構築を行った。

  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Uptake of Fluorescein via a pH-Dependent Monocarboxylate Transporter by Human Kidney 2 (HK-2) Cells2024

    • Author(s)
      Takiguchi Takaharu、Sugio Kazuaki、Masuda Masayuki、Sasaki Shotaro、Miyauchi Seiji
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 47 Pages: 79~87

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00570

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Elucidation of a Thermodynamical Feature Attributed to Substrate Binding to the Prokaryotic H(+)/Oligopeptide Cotransporter YdgR with Calorimetric Analysis: The Substrate Binding Driven by the Change in Entropy Implies the Release of Bound Water Molecules from the Binding Pocket2023

    • Author(s)
      Omori Akiko、Sasaki Shotaro、Kikukawa Takashi、Shimono Kazumi、Miyauchi Seiji
    • Journal Title

      Biochemistry

      Volume: 62 Pages: 1608~1618

    • DOI

      10.1021/acs.biochem.2c00673

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] フルオレッセイン誘導体を用いたヒト肺上皮細胞に機能発現するブロードな質認識性を示すH+/モノカルボン酸共輸送担体の機能同定2024

    • Author(s)
      佐々木 将太郎、宮内 正二
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
  • [Presentation] フルオレセイン誘導体を用いたA549細胞における有機アニオン輸送の解析2023

    • Author(s)
      佐々木 将太郎、宮内 正二
    • Organizer
      第38回日本薬剤学会
  • [Presentation] ヒト気管肢上皮細胞(BEASE-2B)に機能発現するH+/モノカルボン酸共輸送担体2023

    • Author(s)
      難部仁美、野口歩美、若月萌、渡邊昂太郎、早川北斗、佐々木将太郎、宮内正二
    • Organizer
      第38回日本薬剤学会
  • [Presentation] 様々な有機アニオンとの相互作用を有する輸送担体SMCT1 (SLC5A8)2023

    • Author(s)
      杉尾和昭、府川和樹、増田雅行、佐々木将太郎、宮内正二
    • Organizer
      第44回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [Presentation] 腎尿細管におけるトランスポーター(URAT)と他のトランスポーターとの機能連関2023

    • Author(s)
      府川和樹、杉尾和昭、増田雅行、佐々木将太郎、宮内正二
    • Organizer
      第44回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム

URL: 

Published: 2024-12-25  

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