2021 Fiscal Year Research-status Report
マクロファージに着目した腫瘍内環境改善によるリポソームの腫瘍移行性向上戦略の構築
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21K06524
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
河野 裕允 神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (60732823)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | マクロファージ / リポソーム / がん治療 / EPR効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、CSF1受容体を阻害することにより腫瘍内のマクロファージの極性をM2型からM1型に転換することで腫瘍内環境を改善でき、それにより抗がん剤内封リポソームの腫瘍移行性を向上できることを明らかにする。2021年度は、抗CSF1受容体抗体を固形がんモデルマウスに腹腔内投与した際の腫瘍内マクロファージの極性変化について評価した。CT26細胞移植マウスにおいて、約85%の腫瘍内マクロファージがM2型を示していたが、抗CSF1受容体抗体を投与することでM2型マクロファージが20%まで減少し、約60%がM1型を示した。一方、B16/BL6細胞移植マウスでは、抗CSF1受容体抗体の投与による腫瘍内マクロファージの極性転換は認められなかった。これは、B16/BL6腫瘍内の血管は透過性が低いため、抗CSF1受容体抗体が腫瘍内に分布しなかったことに起因することが推察された。そこで、マクロファージの極性転換作用を示すことが報告されている低分子化合物であるジスルフィラムを用いて同様の検討を行った。その結果、低濃度のジスルフィラムをB16/BL6細胞移植マウスに投与した際に腫瘍内マクロファージのM2型からM1型への転換が認められた。また、ジスルフィラムは濃度依存的なマクロファージに対する毒性を示すことが報告されているため、肝臓中のマクロファージの量および極性についても検討を行った結果、量的・質的変化は認められなかった。
以上より、血管透過性の低い腫瘍に対しては低分子量のジスルフィラムを用いることで、腫瘍内マクロファージの極性を制御可能であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2021年度は、抗CSF1抗体を投与した際のマウス固形腫瘍内マクロファージの量的・質的変化を解析することを目標としていた。研究開始後、抗CSF1抗体を投与してもマクロファージの極性に変化が認められないマウス固形腫瘍が確認されたが、抗体医薬の代わりに低分子化合物を用いることで本課題を解決することができた。すなわち、使用する薬物に変更はあったものの、おおむね計画通りに進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
2021年度はまず、固形がんモデルマウスにジスルフィラムを投与した際の腫瘍内血管の量的・機能的変化を綿英学的染色により経時的に評価することで、ジスルフィラムを投与後、最も腫瘍内環境の改善が期待される期間を明らかにする。本検討結果をもとに、ジスルフィラムと抗がん剤内封リポソームの投与スケジュールを最適化する。それに基づいて固形がんモデルマウスに対してジスルフィラムを前投与した後、抗がん剤内封リポソームを静脈内投与した際のリポソームの腫瘍移行性について評価する。また、腫瘍体積を経日的に測定することで抗腫瘍効果についても評価する。これらの検討により、ジスルフィラムの前投与により腫瘍内環境が改善され、リポソームの腫瘍移行性および抗腫瘍効果が向上することを明らかにする。
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