2022 Fiscal Year Research-status Report
ポリADP-リボシル化修飾による細胞膜受容体のエンドサイトーシス促進機構の解明
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21K06539
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| Research Institution | Doshisha Women's College of Liberal Arts |
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Principal Investigator |
間下 雅士 同志社女子大学, 薬学部, 助教 (30738886)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | エンドサイトーシス / PARP1 / DNA傷害 / 受容体型チロシンキナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) は、DNA傷害によって活性化を起こし、ポリADP-ribose (PAR) を核タンパク質に付加する。一部のPARは、核タンパク質から切り離され、細胞質に移行することで細胞質のタンパク質に付加しその機能を変化させる。本研究は、DNA傷害時、PARP1の活性化が上皮成長因子受容体 (EGFR) などの受容体のエンドサイトーシスを促進する分子機構を解明することを目的としている。
本年度の研究により、EGFR以外の複数の受容体もPARP1活性化に伴ってエンドサイトーシスされることを明らかにした。加えて、PARP1によって産生されたPARが、細胞質でE3ユビキチンリガーゼIdunaと結合することが重要なステップであることを明らかにした。Idunaは、ユビキチンリガーゼドメインに加え、PAR結合ドメインを持つ。それらのドメイン変異体の発現は、PARP1活性化によるEGFRのエンドサイトーシスを抑制することを明らかにした。これらの結果より、PARP1による受容体のエンドサイトーシスの分子機構を解明することができた。
抗体医薬複合体 (ADC) は、細胞膜受容体に結合する抗体に抗がん剤を結合させたものである。ADCは、標的受容体と結合後、受容体のエンドサイトーシスを介して細胞内に取り込まれることで、細胞毒性を発揮する。PARP1の活性化によるEGFRのエンドサイトーシスは、抗EGFR抗体のADCの細胞質への取り込みを促進し、その効果を増強した。したがって、この機構を利用することによって新たながんの治療法の方策を提供することができると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PARP1による受容体のエンドサイトーシスの分子機構の解明を達成できたと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
PARP1による受容体のエンドサイトーシス促進機構を利用した薬物治療への応用を目指していく。EGFRなどの受容体はこの機構によってエンドサイトーシスされることを明らかにしているが、その受容体に関連する病態に検討していくつもりである。たとえば、アルツハイマー病は、脳におけるアミロイド-βの蓄積が起因となる。LRP1は、血管内皮細胞に発現し、脳実質のアミロイド-βを取り込み、血管に遊離することで、アミロイド-βのクリアランスに関与する。アルツハイマー病の患者では、PARP1の活性化が報告されているため、LRP1のエンドサイトーシスがアミロイド-βの蓄積に関与しているか調べていく予定である。
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| Causes of Carryover |
ちょうどで使用しきれなかった。
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