2023 Fiscal Year Annual Research Report
RNAグアニン四重鎖によるα-シヌクレイン凝集・伝播調節機構の解明
| Project/Area Number |
21K06579
|
|---|
| Research Institution | Kumamoto University |
|---|
Principal Investigator |
矢吹 悌 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (70756121)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | α-シヌクレイン / 液-液相分離 / 核酸高次構造 / グアニン四重鎖 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
α-シヌクレインはレビー小体病 (パーキンソン病、レビー小体型認知症など) 患者脳の特徴的な病理所見である細胞封入体の主要構成タンパク質である。α-シヌクレインは は正常な神経細胞ではシナプス前終末に局在しているが、レビー小体病患者脳内ではクロス β シート構造に富むアミロイド凝集封入体として細胞体にみられる (病原性獲得)。近年、病原性 α-シヌクレインはがプリオンタンパク質同様に細胞間を伝播し、正常型 α-シヌクレインを病原性に変換することで病態を進行させることが示唆されている。しかしながら、これらの分子メカニズムは不明である。本研究では、RNA 高次構造体である RNA グアニン四重鎖 (G4RNA) による α-Syn 凝集・伝播機構への関与を検討した。これまでの検討から、α-シヌクレインは G4RNA 特異的に結合し、ゾル-ゲル相転移が促進することが分かった。また、細胞ストレスにより神経細胞内では G4RNA が増加・会合し、α-シヌクレイン凝集の足場を形成することを確認した。さらに、光遺伝学を用いて、細胞内で G4RNA を会合する実験系を作製し、細胞およびマウス脳内神経細胞において青色光の照射により G4RNA 会合を誘導すると α-シヌクレインが共凝集すること示した。G4 構造を不安定化させると、細胞ストレスによる α-シヌクレイン凝集が抑制され、神経細胞が保護された。本研究により、G4RNA がレビー小体病発症に寄与するキーファクターであることが示された。
|
