TDP-43発現亢進を標的とした筋萎縮性側索硬化症の新たな治療戦略の構築

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K06583
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 鈴木 宏昌 東京医科大学, 医学部, 講師 (10424178)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症Amyotrophic lateral sclerosis(ALS)は、運動神経細胞のみが選択的に変性・脱落する神経変性疾患である。研究代表者は、これまでALS患者の運動神経細胞を含む脊髄などにおいて、Transactive response DNA-binding protein-43 kDa(TDP-43)の発現が上昇していることに着目し、TDP-43発現上昇が神経細胞に与える影響を検討してきた。その結果、研究代表者および他のグループより、TDP-43の発現上昇が神経毒性を示すなど、TDP-43の発現亢進がALS発症の引き金になる可能性を見出した。
前年度までの検討として、TDP-43あるいは同ファミリータンパク質が互いに発現制御を行っていることが明らかになり、またTDP-43によりさまざまな核内局在RNA結合タンパク質が細胞質に異所局在することが明らかになった。当年度は、昨年度に引き続き、TDP-43によってRNA結合タンパク質が細胞質に異所局在するメカニズム解析を行った。その結果、TDP-43により異所局在するRNA結合タンパク質は比較的長いmRNAでコードされたものが多いこと、タンパク質の翻訳抑制がTDP-43によるRNA結合タンパク質の異所局在を阻害することを見出した。
今後より詳細な解析を行うことで、TDP-43による新たな神経毒性メカニズムが明らかにし、RNA結合タンパク質に対するTDP-43の作用とともに、TDP-43の発現制御に他のRNA結合タンパク質が如何に関与しているのか、引き続きそれらの詳細な解析を進めていきたい。