2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel mu-opioid receptor-selective opioids with less adverse effects
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21K06584
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
上園 保仁 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20213340)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮野 加奈子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (50597888)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | バイアスドリガンド / 二量体化受容体 / GPCR / オピオイド受容体 / 新規オピオイド化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん患者の疼痛管理には、ゴールデンスタンダードとしてオピオイド鎮痛薬が用いられる。最も有効とされているオピオイド鎮痛薬であるが、これらは長期使用により副作用および耐性を生じるため、患者にとってベストの対応でないことも多く、そのため副作用の少ない新規オピオイド鎮痛薬開発が喫緊の課題となっており、世界中でそれらの開発が行われている。オピオイド耐性、副作用を生じにくいアゴニストの開発の潮流が、1)オピオイドμ/δ二量体化受容体に選択的なアゴニストの開発、ならびに2)鎮痛に関与するG蛋白シグナルのみを活性化し副作用を惹起するβアレスチンシグナルには影響を与えないバイアスド化合物の開発である。
昨年度北里大学薬学部生命薬化学 藤井研究室において合成された、上述の両者の特徴を併せ持つ、つまりμ/δ二量体化選択的かつG蛋白シグナルバイアスドアゴニストCompound Xを同定できたが、今年度はその化合物を動物実験に応用した。鎮痛実験にはマウスを用い、ホルマリンおよび完全フロイントアジュバントを用いて疼痛動物を作製した。鎮痛のためにモルヒネおよびCompound Xを用いたところ、新規化合物はモルヒネより低濃度（1/3-1/10）でモルヒネと同等の鎮痛効果を示し、かつモルヒネとの交叉耐性を有しない、すなわちモルヒネが効かなくなってもさらに有効な鎮痛効果を示す化合物であることを明らかにした。現在、モルヒネで見られる依存性を同化合物が引き起こすか否かについての動物実験をさらに進めている。
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