Pharmacological study of stress sensor DJ-1 on neurodegenerative disorder synucleinopathy

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K06586
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Ritsumeikan University
• Principal Investigator: Kitamura Yoshihisa 立命館大学, 薬学部, 教授 (60195295)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: DJ-1 / 酸化ストレスセンサー / DJ-1結合化合物 / α-シヌクレイン / シヌクレイノパチー / 神経変性疾患

Outline of Final Research Achievements

Stress sensor DJ-1-knocked down human SH-SY5Y cells markedly generated oxidative stress and then neural celldeath. On the other hand, α-synuclein (α-syn) protein is known to accumulate the aggregated formin the brains of patients with　synucleinopathies such as Parkinson's disease (PD). In this study, I establish the α-syn-aggregation system in in vitro SH-SY5Y cells and in vivo mouse model. In brief, a microinjection of preformed fibrils (PFFs) into the striatum induced intracellular α-syn-aggregation in the mouse cerebral cortex, striatum and substantia nigra. Subsequently, DJ-1-binding compound-23 was injected for 12-weeks. This results indicated that the formation of Lewy body-like inclusion in the mouse brain were slightly inhibited, unfortunately but not significant.

Free Research Field

薬学　薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

7型家族性パーキンソン病の原因遺伝子としてDJ-1は同定されたため、当初はパーキンソン病の治療薬としての創製を試みていた。しかし、強い抗酸化ストレス能をもつことから、他の神経変性疾患シヌクレイノパチーに対する治療標的の候補になると考えられた。そこで、プリオンと同様にα-シヌクレインが細胞内で凝集する細胞評価系をin vitro培養系およびin vivo マウスモデルを確立した。残念ながら、見出したDJ-1の結合化合物-23はin vitro 計では有意に有効であったが、in vivo系では傾向はみられた。本研究課題で得られた研究成果はシヌクレイノパチーに効く新たなシード薬となりうる。