2021 Fiscal Year Research-status Report
Homeostatic effect of improvement candidate drug targeting IL-33
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21K06588
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西中 崇 近畿大学, 医学部, 講師 (50786184)
高橋 英夫 近畿大学, 医学部, 教授 (60335627)
和氣 秀徳 近畿大学, 医学部, 講師 (60570520)
西田 圭一郎 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (80284058)
廣畑 聡 岡山大学, 保健学域, 教授 (90332791)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 血管内皮細胞 / 血管新生 / DAMP / IL-33 / ヒスタミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Damage-Associated Molecular Patterns(DAMPs)は細胞ストレスに伴い放出される内因性免疫応答調節因子である。過剰なDAMPsの生成は、炎症の遷延化や増悪を促す。慢性炎症性疾患の病変部位では、血管新生を伴うリモデリングが誘導され、病態増悪の本態として考えられている。その機序として、DAMPsと炎症性メディエーターの相互作用によるマクロファージ(MΦ)の過剰な活性化が関与することが示唆されている。本研究では、慢性炎症性病態であるアレルギー性炎症に焦点をあて、その病態形成に関与するDAMPsのInterleukin-33(IL-33)と炎症性メディエーターのヒスタミンによる血管新生に対する影響について解析を行った。
ヒト血管内皮細胞株EA.hy926細胞を用いたin vitro実験系において、ヒスタミンはIL-33の発現量を増加させることを確認した。ヒスタミンによるIL-33発現量の増加作用は、ヒスタミンH1受容体が関与することを明らかにした。
さらに、マトリゲルを用いたin vitro血管新生実験モデルにおいて、ヒスタミンはヒスタミンH1受容体を介して管腔形成を促進させることを見出した。ヒスタミンにより血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor、VEGF)の発現上昇が認められたが、ヒスタミンによる管腔形成促進作用はVEGF受容体の阻害剤では抑制されなかった。したがって、ヒスタミンはVEGFとは異なる機序を介して血管新生を促進する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、ヒト血管内皮細胞株を用いたin vitro実験系において、ヒスタミンがIL-33の発現上昇を誘導することを見出し、DAMPsと炎症性メディエーターの相互作用を示唆する知見を得ることができた。IL-33は、免疫反応の活性化を介して生体防御に関わるため、今後、IL-33と炎症性メディエーターの相互作用を解析することによって、慢性炎症性疾患の病態解明につながることが期待できる。さらに、ヒスタミンがヒスタミンH１受容体を介して血管新生を促進させることを見出した。これまでに、血管内皮細胞に対するヒスタミンの血管透過性亢進作用に関する研究が進められてきたが、血管新生に対する作用については研究が乏しい。ヒスタミンによる管腔形成促進作用の機序を解析することにより、慢性炎症性病態における血管新生の調節機序について新たな知見を得ることができる可能性がある。
よって、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒスタミンによる管腔形成促進作用に関して、既存の血管新生調節に関与するメディエーターや細胞内シグナルを中心に機序解明を進めていく。また、ヒスタミンによって発現上昇するIL-33が管腔形成に関与するかどうかについて検討する予定である。血管内皮細胞における解析を進めていき、マクロファージにおけるIL-33とヒスタミンの作用、ならびに血管内皮細胞とマクロファージの共培養系と研究を進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
昨年は、ヒトのサンプルを用いて実験を行う予定でしたが、細胞実験の結果がヒトサンプルの前に別の試薬を試すと判断し、計画を変更したため、未使用額が生じた。
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