Creation of New Therapeutic Strategy for Inflammatory Bowel Disease Aiming to Prevent Relapse Based on Rebuilding Mucosal Barrier

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K06593
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 林 周作 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (10548217)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 動的ネットワークバイオマーカー / ゆらぎ / 未病 / Wars

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、炎症性腸疾患（IBD）の治療における再燃の予測・予防を目標として、動的ネットワークバイオマーカー（DNB）解析を用いたIBD病態マウスモデルでの疾病前状態（未病）の検出ならびにDNB遺伝子の病態生理学的意義の検証を行なった。まず、遺伝子発現のゆらぎに着目して健康状態から未病状態への遷移を科学的かつ客観的に捉える新たな数理解析手法であるDNB解析をIBDモデルにおいて実施し、IBD症状の発症前に27個のDNB遺伝子の発現が同期して大きく揺らぐ遷移点（未病状態）を検出した。
次にDNB遺伝子が病態生理学的に意味をもつ遺伝子であることを実証するため、東京工業大学の井村教授の研究グループの協力を得て、制御理論解析によるDNB遺伝子のランク付けを行なった。さらにGEO databaseを用いてヒトIBD患者におけるDNB遺伝子の発現解析を行なった。これらの解析結果から、DNB遺伝子の中でWarsを介入の第一候補とした。
IBDモデルにおいてWars/WRSに介入するため、リコンビナントWRS（rWRS）をIBDモデルに投与したところ、IBD症状が抑制された。一方、抗WRS抗体の投与はIBD症状を悪化させた。よって、Wars/WRSはIBD病態に対して保護的に働くことが示唆された。さらに、Wars/WRSへの介入がDNB遺伝子の揺らぎに及ぼす影響を明らかにするため、IBDモデルでの未病のタイミングにおけるDNB遺伝子の発現を解析した。rWRSを投与したIBDモデルの大腸組織ではWarsの発現の揺らぎが有意に減少していたが、抗WRS抗体を投与したIBDモデルの大腸組織ではWarsの発現の揺らぎに変化は認められなかった。故に、Warsを始めとするDNB遺伝子の揺らぎを抑制させることが、再燃予防や寛解維持を介したIBD病態の改善に繋がる可能性が考えられた。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Michigan(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Michigan
• [Presentation] 傷害された大腸粘膜の治癒における大腸上皮細胞BLT1の役割 (2024)
  • Author(s): 林 周作, Miguel Quiros, 奥 牧人, Charles A. Parkos, Asma Nusrat
  • Organizer: 第51回日本潰瘍学会
• [Presentation] 大腸上皮BLT1は傷害された粘膜の治癒に寄与する (2024)
  • Author(s): 林 周作, Miguel Quiros, 奥 牧人, Charles A. Parkos, Asma Nusrat
  • Organizer: 日本薬学会第114年会
• [Presentation] Berberine, a fatty acid synthase activator, enhances IL-10 production in macrophages and suppresses relapse in murine colitis model. (2023)
  • Author(s): Hayashi S, Ogawa Y, Yamamoto T, Kadowaki M.
  • Organizer: Digestive Disease Week 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Preferential neurogenesis of nitrergic neurons in the myenteric plexus of DSS colitis mouse colon causes the colonic dysmotility in the colitis. (2023)
  • Author(s): Miyata K, Yamamoto T, Hayashi S, Kadowaki M.
  • Organizer: Digestive Disease Week 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comprehensive mathematical understanding of the complex control system between organs, and challenge for ultra-early precision medicine. (2023)
  • Author(s): Hayashi S, Oku M, Akagi K, Taketani A, Oshima Y, Koizumi K, Kadowaki M, Saito S.
  • Organizer: Japan-U.S. Research Collaboration Week: Tracking our health trajectories
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 大腸炎マウスの腸管神経系における神経新生の解析 (2023)
  • Author(s): 林 周作, 宮田佳奈, 山本 武, 門脇 真
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会
• [Patent(Industrial Property Rights)] 動的ネットワークバイオマーカーとしてのトリプトファニルｔＲＮＡ合成 酵素様タンパク質を有効成分として含む、炎症性腸疾患の治療、再燃予防、又は寛解維持 のための医薬組成物 (2024)
  • Inventor(s): 林周作, 門脇真, 奥牧人, 齋藤滋, 合原一幸, 井村順一
  • Industrial Property Rights Holder: 林周作, 門脇真, 奥牧人, 齋藤滋, 合原一幸, 井村順一
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2024-014859