Functional analysis of PAK2 in reactive astrocytes

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K06598
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: Ogura Masato 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (10548978)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 活性酸素種 / ミトコンドリア / アポトーシス / シグナル伝達 / アストロサイト / 神経変性疾患

Outline of Final Research Achievements

We created transgenic mice expressing a phosphorylation-defective mutant of succinate dehydrogenase A (SDHAY215F) in astrocytes for evaluation of the effects of mitochondrial ROS on astrocyte reactivity and showed that reactive astrocytes induce dopaminergic neuronal loss though the expression of tubulointerstitial nephritis antigen-like 1 (Tinagl1) in substantia nigra. Administration of p21-activated kinase 2 (PAK2) inhibitor PQA18 inhibited the expression of Tinagl1 in astrocytes of SDHAY215F Tg mice. Recombinant Tinagl1 also significantly induced neuronal apoptosis in a dose-dependent manner. Signaling analysis revealed that Tinagl1 promotes MKK4 activation in primary neuron culture. Reporter assay revealed that PAK2/p53 pathway is involved in Tinagl1 expression. These results suggest that mitochondrial ROS may regulate dopaminergic neuronal death in substantia nigra through modulation of PAK2 signal in astrocytes and that Tinagl1 may induce neuronal death through MKK4 activation.

Free Research Field

薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

神経変性を含む多くの神経疾患発症にグリア細胞の活性化が関わっているが、活性化や神経細胞死制御に関わるメカニズムについて未だ未解明な点がある。本研究により、代謝性ROSによりアストロサイトが分泌するTinagl1がドパミン神経細胞死を惹起すること、および、PAK2/p53経路の活性化によりTinagl1発現が調節されること、を見出した。これらの結果は、アストロサイトにおけるPAK2シグナル経路が分泌因子Tinagl1発現・分泌を通して、ドパミン神経細胞死を誘導する可能性を示唆している。さらに、PQA18はPAK2の阻害を通して、反応性アストロサイトによる神経細胞死を抑制すると考えられる。