低酸素誘導因子HIFに着目した抗がん剤暴露による日周リズム変動機構の解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K06640
• Research Institution: Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 岡崎 史泰 第一薬科大学, 薬学部, 講師 (20610348)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 時間薬理 / 体内時計 / がん

Outline of Annual Research Achievements

新薬の開発期間を必要とせず、臨床に応用しやすい薬物療法として、投薬時刻を設定することで既存の薬のポテンシャルを引き出す時間薬物療法の分野が発達してきている。日周リズムは、時計遺伝子によって制御されている。がん細胞は活発に細胞分裂を繰り返し無秩序に増殖するが、がん細胞にも時計遺伝子が存在し抗がん剤に対する感受性に日周リズムを与えている。現在までに、薬力学や薬物動態に関わる遺伝子が時計遺伝子によって制御されており、抗がん剤の時間薬物療法が、実験動物のみならず臨床試験においても有効であることが明らかになっている。
しかし、抗がん剤により細胞周期や代謝酵素の日周リズムが変動し、時間薬物療法の有効性が減少することが指摘されている。そのため、抗がん剤投与による日周リズムの変動メカニズムを解明することは時間薬物療法を臨床で使用する上で重要なテーマである。
本研究では、シスチントランスポーターxCTを阻害し酸化ストレスを誘導することで抗腫瘍効果を示すスルファサラジンを暴露させ、日周リズムの変動機構をがん細胞の代謝で重要な役割を担う低酸素誘導因子 (HIF) に着目し解明を行う。2021年度は、xCTノックダウンにより細胞質及び核内のHIF-1α, -1βタンパク質は共に増大することを確認した。また、腫瘍組織細胞質中HIF-1α, -1βタンパク質は、明期後半から暗期前半にかけてピークを示す日周リズムがあることを確認している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

昨今の新型コロナ及び物流の停滞により、消耗品（ラテックスグローブやプラスチック製品）が、必要な時期に購入できない時期があり、研究の遂行ができない時期があったため。

Strategy for Future Research Activity

1）スルファサラジンを投薬した際のHIF-1α, -1βの発現量を測定し、日周リズムの変動が投薬時刻によって異なるか明らかにする。
2）培養細胞でスルファサラジン暴露によるHIF-1α, -1βの発現量を測定する。

Causes of Carryover

2021年度は、2020年度から続くコロナ禍および物流の停滞から消耗品等（ラテックスグローブやプラスチック製品）の価格が高騰あるいは販売中止などが確認された。2021年度に購入・使用予定の試薬などについても今後の生産販売状況が不透明になる可能性がある。例年、年度末にはセールが開催されるため、その期間中に購入することで高騰している消耗品等の出費を相殺させることができ、目的の研究遂行を目指した。そのため、2021年度、前倒し請求を行い、その余剰分が現れた結果である。