Mechaism of circadian rhythm variations induced by anticancer drug exposure: insisghts into hypoxia Inducible Factor (HIF)

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K06640
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: Fumiyasu Okazaki 第一薬科大学, 薬学部, 講師 (20610348)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 時間薬理

Outline of Final Research Achievements

Chronotherapy can maximize the efficacy or minimize the side effects of therapies via the administration of selected drugs at specific time points depending on the circadian rhythms of the patients. However, drug administration can alter circadian rhythms, leading to reduced effectiveness of chronotherapy. This study focuses on elucidating the mechanism of circadian rhythm variation targeting the hypoxia-inducible factor HIF, using the xCT inhibitor sulfasalazine. We confirmed that xCT inhibition induces circadian rhythm changes. Moreover, we identified specific administration times where circadian rhythm is maintained or disrupted. These findings are expected to contribute to the clinical application of chronotherapy for repeated administration and the development of novel treatment strategies.

Free Research Field

時間薬理

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでに、薬の投薬によって生体の日周リズムが変動することが確認されている。薬物療法は、一般的に単回投薬ではなく複数回投薬であるため、日周リズムの変動は時間薬物療法の有効性が消失することにつながる。低酸素誘導因子HIFは、日周リズムを制御する時計遺伝子と相互に影響する関係がある。また、抗がん剤は、酸化ストレスを増大させることから、酸化ストレスに関与するHIFにも影響することが知られている。本研究では、HIFに着目し酸化ストレスを増大させ抗腫瘍効果を示すxCT阻害剤を用いた日周リズム変動機構を解明した。以上より、日周リズム変動機構の解明と時間薬物療法の臨床への応用と治療戦略への発展が期待される。