2021 Fiscal Year Research-status Report
カルボニル化タンパク質の分解系に着目した統合失調症発症メカニズム解明の試み
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21K06652
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
小池 伸 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (70751014)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | カルボニル化タンパク質 / 終末糖化産物 / メチルグリオキサール / プロテアソーム / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
メチルグリオキサール（MGO）は極めて反応性の高いカルボニル化合物であり、生体内で過剰に産生されるとタンパク質に結合し、カルボニル化タンパク質が蓄積がする。カルボニル化タンパク質の蓄積は、特に中枢神経系においてはパーキンソン病やアルツハイマー病への関与が指摘されており、最近では治療抵抗性の統合失調症患者においてもその蓄積が認められている。一方で、神経系細胞におけるカルボニル化タンパク質の分解機構については不明な点が多い。そこで本検討では、神経系培養細胞にMGOを添加してカルボニル化タンパク質の蓄積とその分解機構を詳細に検討した。その結果、in vitroの検討において、一度蓄積したカルボニル化タンパク質は数時間後には消失することが明らかとなり、何らかの分解系が働いていることが示唆された。また、20Sプロテアソームの阻害剤を用いた検討では、カルボニル化タンパク質の蓄積が通常よりも長時間にわたり続いたことから、カルボニル化タンパク質は20Sプロテアソームによって分解されることが示唆された。さらに、マウスの海馬に直接MGOを投与する検討においても、数時間後にカルボニル化タンパク質の蓄積が消失することが明らかとなり、海馬におけるカルボニル化タンパク質の分解機構の存在が明らかとなった。その他、カルボニル化タンパク質の分解にはオートファジーの関係も示唆されたが、阻害剤を用いた検討からは、20Sプロテアソームによる分解がより顕著であることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
in vitro, in vivoの検討によって、MGO由来のカルボニル化タンパク質の蓄積とその速やかな消失が認められた。さらにこの消失に20Sプロテアソームの関与が示唆された。これらの事から、これまで長期間にわたって蓄積し続けると思われてきた終末糖化産物が細胞内に備わる分解機構によって速やかに分解されることがわかった。今年度の検討で、カルボニル化タンパク質の分解とその具体的な機構が明らかとなったことから、当初の予定通り、次年度はマウスにおける検討を中心に行っていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスにおける検討を中心に行う。具体的にはマウスに20Sプロテアソーム阻害剤を投与して、カルボニル化タンパク質の蓄積度合いを評価する。また、蓄積したカルボニル化タンパク質の構造を詳細に検討する予定である。カルボニル化タンパク質の構造によって関与する分解機構が異なる可能性もあることから、別の分解機構の関与も考えて、他の阻害剤を用いた検討も同時に行っていく予定である。
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| Causes of Carryover |
当初予定した検討が予想以上に速やかに終了したことによる。具体的には、in vitroの検討においてカルボニル化タンパク質の分解機構が検討の初期段階で見つかったためである。このことから、当初予定していたノックアウトやノックダウンによる実験の必要性がなくなり、速やかにin vivoの検討に移行できた。次年度はin vivoでの検討をより詳細に行っていく予定である。
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