2023 Fiscal Year Annual Research Report
カルボニル化タンパク質の分解系に着目した統合失調症発症メカニズム解明の試み
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21K06652
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
小池 伸 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (70751014)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | メチルグリオキサール / カルボニルストレス / 精神疾患 / 神経変性疾患 / 終末糖化産物 / プロテアソーム / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの検討ではカルボニル化タンパク質は主にプロテアソーム系によって分解されることが明らかになっていたが、それ以外に、カルボニル化タンパク質の分解に特定のタンパク質が関与することが明らかとなった。
メチルグリオキサールは終末糖化産物（AGEs）の前駆体として知られる、糖代謝の過程で産生される低分子化合物である。メチルグリオキサールはカルボニル化タンパク質の蓄積を誘導するのみならず、それ自体が神経毒性を示す。最終年度の検討では、メチルグリオキサール毒性の発現に関与するタンパク質が同定された。
さらに、神経細胞においてメチルグリオキサールによってAGEs修飾を受けやすいタンパク質として、VimentinやGFAPが同定された。特にアストロサイトにおいてAGEs修飾されたVimentinが同定され、VimentinのAGEs化によって、アストロサイトの形態異常が生じることが明らかとなった。この結果から、過剰に産生されたメチルグリオキサールはアストロサイトのVimentinをAGEs修飾して、アストロサイトの正常な機能を障害すると考えられる。
本検討によって、神経系細胞におけるカルボニル化タンパク質の分解にはプロテアソームやオートファジーによる分解が関与していることが明らかとなったが、脳内にはそれ以外にもカルボニル化タンパク質分解機構が存在することが示唆された。また、アストロサイトではメチルグリオキサールが過剰に産生されると骨格タンパク質のAGEs修飾が顕著に起こることが解った。骨格タンパク質のAGEs化によって、アストロサイトの構造的な異常が認められたことから、骨格タンパク質の過剰なAGEs修飾や、その分解系の破綻は、精神疾患や神経変性疾患の発症に関与する可能性がある。
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