2021 Fiscal Year Research-status Report
個別化医療を目指した13C-リドカイン呼気試験による薬物動態変動評価系の検討
| Project/Area Number |
21K06677
|
|---|
| Research Institution | Showa University |
|---|
Principal Investigator |
杉山 恵理花 昭和大学, 薬学部, 准教授 (50302732)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 13C-リドカイン / 13C-呼気試験 / 薬物動態変動 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、迅速・簡便性や安全性の観点から、13C-標識化合物を用いた13C-呼気試験法に着目し、患者個々の代謝変動を評価する評価系として13C-リドカイン呼気試験の検討を行ってきた。本研究は、CYP3A代謝変動評価系として開発中である13C-リドカイン呼気試験についてさらに発展・応用させるとともに、CYP3Aに加えて、in vivoにおけるP-糖タンパク質(P-gp)活性変動を13C-リドカイン経口投与後の呼気中13CO2変動により迅速簡便に評価する新規in vivo評価系の構築を試みている。
現在までに、13C-リドカイン呼気試験を用いてCYP3A代謝活性を評価できることが示されたが、従来行われているミダゾラム動態試験法によるCYP3A活性評価との詳細な定量的相関性は明らかとなっていない。そこで本研究では、薬物代謝活性を変動させたモデル動物（マウス）を作成し、13C-リドカイン経口呼気試験およびミダゾラム動態試験を実施している。より詳細な相関性を確認するべく、活性変動条件を増やして検討を継続中である。
また、リドカインはP-糖タンパク質の基質となることが知られているが、P-糖タンパク質の輸送活性変動が本呼気試験法における呼気反応にどのように影響するかは不明であった。そこで、既知阻害剤を用いてP-gp阻害条件を構築し、その条件下13C-リドカイン呼気試験を実施した。その結果、P-gpの阻害によって呼気反応に大きな変動はみられず、本呼気試験法は、P-gp輸送変動によらずCYP3A代謝活性を評価できることが示された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、CYP3A代謝変動評価系として開発中である13C-リドカイン呼気試験についてさらに発展・応用させるため、現在、13C-リドカイン呼気試験と従来行われているミダゾラム動態試験法によるCYP3A活性評価との詳細な定量的相関性について検討を行っている。より詳細な相関性を得るために、薬物代謝活性を中程度に変動させたモデル動物（マウス）の作成を試みた。複数の実験条件を検討した結果、CYP3Aの中程度阻害剤であるフルコナゾールを用いることとし、13C-リドカイン経口呼気試験およびミダゾラム動態試験を実施した。しかし、より詳細な定量的相関性を確認するためには、さらにCYP3A活性の変動条件を増やす必要があると判断し、検討を継続中である。
また、リドカインはP-糖タンパク質(P-gp)の基質となることが知られており、P-gpの輸送活性変動が本呼気試験法における呼気反応に及ぼす影響について検討を行ってきた。まず、小腸P-gpを阻害する実験条件の検討を行った。P-gpの基質薬物としてフェキソフェナジンを用い、フェキソフェナジン動態試験により小腸P-gp 阻害の有無を確認した。フェキソフェナジンの血中濃度定量法は、LC-MS/MSを用いて確立した。その結果、elacridar を用いた阻害条件を確立した。その実験条件下、13C-リドカイン経口呼気試験を実施し、呼気反応がP-gp阻害の影響を大きく受けないことを明らかとした。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和４年度は、まず、前年度に引き続き、ミダゾラム動態試験とのより詳細な定量的相関性を明らかとすることを目的として検討を継続する。代謝活性の程度を複数変動させた条件を確立し、その条件下において呼気試験とミダゾラム動態試験を実施して相関性を検討する。また、本呼気試験法をP-gp変動評価系として発展させることを目的とし、P-gp発現を誘導させたモデルマウスの作成を行い、P-gp誘導モデル動物（マウス）における13C-リドカイン経口呼気試験の呼気反応変動を検討する。P-gp発現誘導の程度については、P-gpの特異的基質薬物の動態試験やP-gpのｍRNA量などにより確認する。
令和５年度は、前年度までに13C-リドカイン経口呼気試験を用いた小腸におけるP-gp活性評価系が確立できれば、新たなP-gp阻害作用を有する薬物・食品候補についてスクリーニングを行い、本評価系の有用性を検討する。前年度までに評価系が確立できなかった場合には、引き続き検討を行う。また、それまでに得られた呼気反応データおよび各種動態データを用いて、呼気中13CO２変動から薬物動態変動を評価するP-gpを組み込んだ生理学的薬物動態モデル(PBPKモデル)を再構築し解析を行う。
|
