2023 Fiscal Year Annual Research Report
Absorption mechanism of nucleosides and their analogs in the gastrointestinal tract
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21K06678
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
井上 勝央 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (50315892)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋口 慧 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (10625304)
岸本 久直 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (80723600)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | トランスポーター / 有機アニオン / SLC16A5/MCT6 / CD147 / 小腸上皮細胞 / 促進拡散 / オロト酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題において、小腸上皮細胞に高発現するSLC16A5/MCT6の細胞膜への局在にはCD147との複合体形成が必須であること（2021年度）、MCT6-CD147複合体がピリミジン核酸の前駆体であるオロト酸を輸送すること（2021年度）およびClイオン感受性有機アニオントランスポーターとして機能すること（2022年度）を見出した。そこで本年度は、MCT6-CD147複合体の薬物との相互作用に関わる特性を明らかにすることを目的に検討を行い、以下の知見を得た。
・MCT6-CD147一過性発現系細胞を用いてnateglinideおよびbumetanideの時間依存的な取り込み試験を行い、LC-MS/MSを用いて細胞内蓄積量を評価した結果、有意な取り込みが認められなかった。
・MCT6を介した5-carboxyfluorescein (5-CF)の取り込みに対してnateglinideおよびbumetanideの濃度依存的な阻害を検討した結果、阻害剤の濃度上昇に伴い5-CFの取り込みが低下し、nateglinideおよびbumetanide のIC50値は0.82μMおよび63.2μMと算出された。
・強力な阻害効果を示したnateglinideの構造を元にMCT6の構造要求性について検討した結果、芳香族アミノ酸のN-benzyloxycarbonyl(Cbz)誘導体がnateglinideと同等の阻害効果を示した。
以上の結果より、MCT6は小腸においてClイオン感受性有機アニオントランスポーターとして、オロト酸や有機アニオン性薬物の輸送に関与し、その輸送活性は芳香族アミノ酸を含む化合物（ペプチドなど）により制御されている可能性が示唆された。本研究課題で得られた成果は、小腸上皮細胞の側底膜側における栄養素や薬物などの吸収機構の解明に繋がるものである。
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[Journal Article] The Use of Carboxyfluorescein Reveals the Transport Function of MCT6/SLC16A5 Associated with CD147 as a Chloride-Sensitive Organic Anion Transporter in Mammalian Cells2024
Author(s)
Sugiyama K, Shimano H, Takahashi M, Shimura Y, Shimura A, Furuya T, Tomabechi R, Shirasaka Y, Higuchi K, Kishimoto H, Inoue K
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Journal Title
Journal of Pharmaceutical Sciences
Volume: 113
Pages: 1113-1120
DOI
Peer Reviewed
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