2022 Fiscal Year Research-status Report
ドネペジルをモデル薬物とした、併用薬との相互作用を考慮した薬物動態モデルの構築
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21K06697
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| Research Institution | Doshisha Women's College of Liberal Arts |
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Principal Investigator |
喜里山 暁子 同志社女子大学, 薬学部, 准教授 (00234401)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ドネペジル / アセチルコリン / ラット / PK/PD解析 / マイクロダイアリシス / シロスタゾール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「ドネペジル単独投与時のPK/PDモデルの構築」を目指し、ドネペジルのPK/PD解析を行った。PKモデルに一般的な2-コンパートメントモデル、PDモデルにアセチルコチン(ACh)濃度推移を間接反応モデルにて解析した。1.25mg/kg投与量では十分な効果が得られず、5.0mg/kg投与量では心臓への副作用と思われる症状により死亡した症例が多かったため、2.5mg/kg投与量での結果で解析を行った。また解剖学的な根拠に基づく生理学的モデルをPKモデルとする解析を遂行するため、ドネペジル投与後の臓器移行性について検討した。静脈内点滴開始後30分および300分で全血採血および肝臓、腎臓、脾臓、心臓、脳を直ちに摘出後臓器ホモジネート液を作成し、ドネペジル濃度を測定し臓器移行性を検討した。臓器内濃度はばらつきが大きく、摘出時の血液除去の影響を受けやすいため現在検討を進めている。
「シロスタゾールとの相互作用発現時のPK/PDモデルへの発展」を目的に、シロスタゾールとの併用時におけるドネペジルのPKおよびPDについて検討した。ドネペジルとシロスタゾール併用投与時のPKおよびPDの検討は、ドネペジルの投与量が2.5mg/kgでは、5.0mg/kg単独投与時と同様、血漿中濃度が高い点滴終了時間付近で心臓への副作用と思われる症状のため高確率で死亡してしまった。そのため、1.25mg/kgで検討を行った。この結果よりシロスタゾールはドネペジルのPKもしはPDに影響を与え、低用量から心臓への副作用を発現すると推察される。こちらも現在進行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
PKモデルにコンパートメントモデルを用いたPK/PD解析は確立し、論文に掲載することができた。一方、生理学的モデルをPKモデルとした場合のPK/PD解析は各臓器への移行性測定の操作が煩雑で、またデータのばらつきが大きいため、実験に時間を要している。そのため、シロスタゾール併用時のシロスタゾールおよびドネペジルの体内動態についても並行して検討を行った。こちらも、副作用と思われる症状でラットが死亡したり、シロスタゾールは注射用の各種溶媒に溶解せず、超音波処理で粉末を微細化した後腹腔内投与しているが、投与後の血漿中濃度推移にばらつきが大きいため、検討に時間を要している。そのため、併用投与時の脳海馬内のAch濃度推移の検討も同様にばらつきが大きく時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き単独投与時のドネペジルの臓器移行性について検討し、データが得られた後、生理学的モデルをPKモデルとしたPK/PD解析を行う。それと並行して、こちらも現在検討中の、ドネペジルとシロスタゾール併用時の両薬物のPKおよびPD推移の検討を行う。さらに、両薬物併用時の臓器移行性の検討を行い、併用時のシロスタゾールの濃度推移を考慮したドネペジルの生理学的モデルをPKモデルとしたPK/PD解析を行う。ラットにおけるPK/PDモデルを構築できた後、そのモデルを基礎として、ヒトでのドネペジル投与後の血漿中濃度推移と効果の推移の予測についてスケールアップについて検討する。その過程で、ヒトとラットでの違い、シミュレーションを行うに当たって生じた問題点などについて整理して、様々な薬に応用する際の基礎的情報を提供していく。
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| Causes of Carryover |
研究の遅れと、必要経費を他予算から支出したため。
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