適切な抗凝固療法を目指した直接経口抗凝固薬の薬効および副作用に関する理論的解析

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K06716
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 山田 安彦 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (40158225)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片桐 文彦 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (60420642)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 直接経口抗凝固薬 / 血中濃度 / 第Xa因子 / 比色法

Outline of Annual Research Achievements

抗凝固療法は、直接経口抗凝固薬の上市にともない、ワルファリン中心の治療から選択肢が増えた。相互作用や遺伝的要因による影響を強く受け、モニタリングによる用量調節が必須であったワルファリンに比べ、直接経口抗凝固薬は、作用部位が単一で特異的であったことから、モニタリングの必要性も用量調節も必要なく安全に使用できるとされていた。しかし、臨床で使用されてから10年が経過するとともに、効果不十分と思われる症例や出血性イベントを起こす症例が見られるようになり、その使用方法を改めて評価する必要があると思われる。本研究では、適切な抗凝固療法の施行を目指し、直接経口抗凝固薬を理論的に解析し、有効性・安全性の指標となるような血中薬物濃度域を推定すること、また、血中薬物濃度は限られた施設でしか測定ができないため、視覚的に判断ができる評価法の開発を目的とする。
令和3年度は、まず第Ⅹa因子阻害薬に着目し、既報のプロトコルをもとに、必要血漿量、第Xa因子特異的基質の濃度、測定時間を変更し、第Ⅹa因子阻害薬添加時に適切であろうと考えられる条件を検討した。吸光光度計を用いて評価し、一定の条件を決定することができた。また、血中第Xa因子阻害薬濃度の危険域を推定するため、抗Ⅹa活性による評価を行った。PT-INRによってコントロールされたワルファリン投与群に対する第Xa因子阻害薬投与群の大出血発現率に関するオッズ比（OR）が、反復投与時の最高血漿中濃度より求めた抗Ⅹa活性値と有意な相関が認められた。ORが1となる抗Ⅹa活性をカットオフ値として、これを越える血中第Xa因子阻害薬濃度を危険域と推定することができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ほぼ当初の予定通りに進捗している。

Strategy for Future Research Activity

吸光光度計を用いた場合の条件はほぼ確立できたが、視覚化には至っていない。令和4年度にはさらなる条件検討を予定している。また、血中第Xa因子阻害薬濃度の有効域の推定を行う予定である。

Causes of Carryover

研究がほぼ予定通りに進行し、予備実験で用いていた試薬で賄うことができたため、使用額が少なく済んだ。第Xa因子阻害薬に関連するさらなる検討、トロンビン阻害薬の評価に使用予定である。