2021 Fiscal Year Research-status Report
Personalization of antiemetic therapy based on pharmacokinetic-pharmacodynamic/toxicodynamic modeling and simulation
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21K06720
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
河渕 真治 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (70747237)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | FOLFIRINOX療法 / PKモデル / 個別化医療 / ファーマコメトリクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物の血漿中濃度に基づく投与量決定など個別化医療が進む抗がん剤に対して、制吐剤は各々の抗がん剤催吐性リスク分類に従って画一的に投与されており、個々の患者に応じた最適な制吐療法は未だ確立されていない。本研究では、制吐療法の個別化を目指した悪心・嘔吐リスク予測システムを開発することを目的に、抗がん剤の薬物動態（PK）と毒性（催吐作用：TD）、制吐剤の PK と薬効（制吐作用：PD）との関連性を明らかにする。本年度は、抗がん剤のPK評価に重点を置き、膵臓がん化学療法で用いられる5-フルオロウラシル（5-FU）、イリノテカン（CPT-11）、オキサリプラチン（L-OHP）を併用したFOLFIRINOX療法時の血漿中濃度推移について検討を行った。膵臓がんラットに5-FU （50 mg/m2/hr、4時間の持続点滴)、 CPT-11 （180 mg/m2）、 L-OHP（5 mg/kg）を週1回、4週間投与を行い、投与開始1、14および28日目に5-FU、CPT-11、SN-38および白金の血漿中濃度を測定した。得られた血漿中濃度データにコンパートメントモデルを当てはめた結果、良好なPKパラメータを推定することができた。共変量について検討した結果、L-OHPのクリアランスには、腎機能を示す血漿中クレアチニン値を組み込む必要性が示唆された。また、CPT-11とSN-38のPKを記述する際には、抗がん剤の組み合わせに応じて、カルボキルシエステラーゼを介した薬物相互作用を考慮する必要性も併せて考えられた。本年度得られた結果から、今回構築したPKモデルはFOLFIRINOX療法時の各薬物血中濃度推移を推定可能であり、催吐作用との関連性についてモデル記述する際に利用可能であると考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
コロナ禍の影響により、当初計画していた抗がん剤投与後の催吐作用の評価について、やや遅れが認められる。抗がん剤による催吐作用を評価するには、給餌量を指標とした長期間の観察が必要であり、複数の抗がん剤を組み合わせた化学療法レジメンを施行した場合を想定していることから、検討項目が多く時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
進捗状況にやや遅れが認められている催吐作用データについて、予備実験の結果を基に、観察期間の短縮や検討項目の削減を行い、悪心・嘔吐リスク予測システム構築に必要な基礎データを収集する。また、当初の研究計画に従い、制吐剤のPK評価に着手する。現在、抗がん剤と制吐剤の血漿中薬物濃度について、質量分析計（LC-MS/MS）を用いた同時定量法の開発を行っている。今後、抗がん剤のPK-TDモデルの構築を行うとともに、抗がん剤と制吐剤を併用した際に得られる血漿中濃度データを用いて制吐療法施行時のPKモデルを構築する予定である。
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| Causes of Carryover |
現在の進捗状況から、実験に必要な動物数や消耗品の使用数が当初の計画よりも少なかったため、予定していた物品費の支出が少なかった。代わりに、実験動物の給餌等を含む維持管理費や成果発表、英文校正に伴う費用等の必要な経費に充てたが、わずかに次年度使用額が生じた。次年度使用額については、現在取り組んでいる新規分析法の構築に必要な消耗品に充てる予定である。
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